N-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-4-amine
• 英文别名: N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-g][1,4]benzoxazin-4-amine
• 化学式: C₂₃H₁₈ClFN₄O₂
• 分子量: 436.873
• InChiKey: PZJKPMVAKXDXEH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-4-amine 在 lithium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-[4-[3-Chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-7,8-dihydropyrimido[5,4-g][1,4]benzoxazin-6-yl]-4-(2-methylpiperidin-1-yl)but-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  新型含三环恶嗪融合喹唑啉骨架的EGFR / HER2类双重抑制剂的设计与合成

  摘要：

  已经设计，合成和评估了两个系列的新颖的三环恶嗪和奥氮平稠合的喹唑啉对EGFR和HER2的抑制活性。讨论了这些化合物的构效关系（SAR）。从SAR研究中，我们发现具有功能性Michael受体基团的分子内环化可以增强抗肿瘤活性。化合物1e和1h被鉴定为先导化合物，其对EGFR和HER2的有效抑制作用是批准的拉帕替尼药物的近3-4倍。这些化合物令人满意的理化性质也得到了ACD实验室的支持。此处提出的结果将促进新型EGFR和HER2双重抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127045
• 作为产物：
  描述：

  7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉 在 氯化亚砜 、 铁粉 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 氯化铵 、 potassium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 N-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  新型含三环恶嗪融合喹唑啉骨架的EGFR / HER2类双重抑制剂的设计与合成

  摘要：

  已经设计，合成和评估了两个系列的新颖的三环恶嗪和奥氮平稠合的喹唑啉对EGFR和HER2的抑制活性。讨论了这些化合物的构效关系（SAR）。从SAR研究中，我们发现具有功能性Michael受体基团的分子内环化可以增强抗肿瘤活性。化合物1e和1h被鉴定为先导化合物，其对EGFR和HER2的有效抑制作用是批准的拉帕替尼药物的近3-4倍。这些化合物令人满意的理化性质也得到了ACD实验室的支持。此处提出的结果将促进新型EGFR和HER2双重抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127045

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Conformationally Constrained Inhibitors Targeting EGFR
  作者：Jianwei Wu、Wenteng Chen、Guangxin Xia、Jing Zhang、Jiaan Shao、Biqin Tan、Chunchun Zhang、Wanwan Yu、Qinjie Weng、Haiyan Liu、Miao Hu、Hailin Deng、Yu Hao、Jingkang Shen、Yongping Yu

  DOI：10.1021/ml4002437

  日期：2013.10.10

  assays and in vivo antitumor studies. The results indicated that 9n is a potent kinase inhibitor against both wild-type and T790M mutant EGFR kinase. Meanwhile, an oral administration of 9n at a dose of 200 mg/kg produced a considerable antitumor effect in a A431 xenograft model, as compared to gefitinib. A preliminary pharmacokinetic study of 9n also indicates it has good pharmacokinetic properties,

  这封信描述了构象受限的喹唑啉类似物的构建。结构-活性关系研究导致了铅化合物9n的鉴定。化合物9n对A431（WT，过表达）和H1975（[L858R / T790M]）癌细胞系表现出有效的体外活性，但对EGFR阴性癌细胞系（SW620，A549和K562）的效力明显较低。还在酶促测定和体内抗肿瘤研究中评估了化合物9n的效力。结果表明9n是针对野生型和T790M突变型EGFR激酶的有效激酶抑制剂。同时，与吉非替尼相比，以200 mg / kg的剂量口服9n在A431异种移植模型中产生了显着的抗肿瘤作用。
• [EN] TRICYCLIC DERIVATIVE CONTAINING QUINAZOLINE STRUCTURE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ TRICYCLIQUE CONTENANT UNE STRUCTURE QUINAZOLINE, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET UTILISATION CORRESPONDANTE
  申请人：JIANGSU AOSAIKANG PHARM CO LTD

  公开号：WO2014117698A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  本发明涉及具有式（І）结构的含喹唑啉结构的三环类衍生物，其互变异构体、立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的药学上可接受的盐，涉及其制备方法，并涉及利用这些化合物的受体酪氨酸激酶抑制特性在制备治疗增生性疾病如癌症的药物中的应用。
• Design and synthesis of a novel class EGFR/HER2 dual inhibitors containing tricyclic oxazine fused quinazolines scaffold
  作者：Min Sun、Jianmin Jia、Huanliang Sun、Feidong Wang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127045

  日期：2020.5

  Two series of novel tricyclic oxazine and oxazepine fused quinazolines have been designed, synthesized and evaluated for their inhibitory activity against EGFR and HER2. Structure-activity relationship (SAR) of these compounds was discussed. From the SAR studies, we found that intramolecular cyclization which possessed a functional Michael acceptor group can enhance the antitumor activities. Compounds

  已经设计，合成和评估了两个系列的新颖的三环恶嗪和奥氮平稠合的喹唑啉对EGFR和HER2的抑制活性。讨论了这些化合物的构效关系（SAR）。从SAR研究中，我们发现具有功能性Michael受体基团的分子内环化可以增强抗肿瘤活性。化合物1e和1h被鉴定为先导化合物，其对EGFR和HER2的有效抑制作用是批准的拉帕替尼药物的近3-4倍。这些化合物令人满意的理化性质也得到了ACD实验室的支持。此处提出的结果将促进新型EGFR和HER2双重抑制剂的开发。