奈妥吡坦 | 290297-26-6

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 奈妥吡坦
• 中文别名: 奈妥吡坦290297-26-6；奈妥匹坦；萘妥吡坦
• 英文名称: netupitant
• 英文别名: 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethyl-N-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(o-tolyl)pyridin-3-yl)propanamide；2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethyl-N-[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]propanamide；2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]isobutyramide
• CAS: 290297-26-6
• 化学式: C₃₀H₃₂F₆N₄O
• 分子量: 578.601
• InChiKey: WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  156.2-160.0 °C
• 沸点：
  597.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.255
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.8
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  39.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

一旦被吸收，奈托必利会被广泛代谢，形成三种主要代谢物：去甲基衍生物M1；氮氧化物衍生物M2；和羟基甲基衍生物M3。代谢主要通过CYP3A4进行，其次通过CYP2C9和CYP2D6。代谢物M1、M2和M3显示出能与P物质/神经激肽1（NK1）受体结合。

Once absorbed, netupitant is extensively metabolized to form three major metabolites: desmethyl derivative, M1; N-oxide derivative, M2; and OH-methyl derivative, M3. Metabolism is mediated primarily by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C9 and CYP2D6. Metabolites M1, M2 and M3 were shown to bind to the substance P/neurokinin 1 (NK1) receptor.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

在药物浓度从10到1300 ng/mL的范围内，抑制率为99.5%。

> 99.5% at drug concentrations ranging from 10-1300 ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服单剂量的奈托必利后，血浆中可在15分钟到3小时之内检测到奈托必利。血浆浓度在大约5小时达到Cmax。当剂量从10毫克增加到300毫克时，系统暴露量呈大于剂量比例的增加，而当剂量从300毫克增加到450毫克时，系统暴露量呈剂量比例增加。

Upon oral administration of a single dose of netupitant, netupitant started to be measurable in plasma between 15 minutes and 3 hours after dosing. Plasma concentrations reached Cmax in approximately 5 hours. There was a greater than dose-proportional increase in the systemic exposure with the dose increase from 10 mg to 300 mg and a dose-proportional increase in systemic exposure with a dose increase from 300 mg to 450 mg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

主要来源为粪便。

Primarily fecal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在癌症患者中，Vz/F：1982 ± 906 L（平均值 ± 标准差）。

In cancer patients, Vz/F: 1982 ± 906 L (mean ± SD).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

系统清除率的估计值为20.3 ± 9.2 L/h（平均值 ± 标准差）。

Estimated systemic clearance of 20.3 ± 9.2 L/h (mean ± SD).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

奈妥吡坦是一种有效的选择性神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，是非手性和口服活性的。

生物活性 netupitant (CID6451149) 是一种选择性的 NK1 受体拮抗剂，并具有潜在的止吐剂活性。

靶点

• 目标：神经激肽-1受体

体外研究 在 CHO NK1 细胞中，奈妥吡坦浓度依赖性地拮抗物质 P (SP) 的刺激效应。而在表达 NK2 或 NK3 受体的细胞中，奈妥吡坦没有活性。

体内研究 奈妥吡坦是一种可以通过脑屏障、具有口服活性的选择性 NK1 拮抗剂。在小鼠实验中，腹腔注射 1-10 mg/kg 奈妥吡坦能够浓度依赖性地抑制鞘内注射物质 P (SP) 引起的抓、咬、舔等反应。此外，在沙鼠实验中，奈妥吡坦可以抵抗脑室注射 NK1 激动剂引发的顿足行为，并且其效果持久。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奈妥吡坦 在 Oxone 、 碳酸氢钠 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 6.25h， 以80%的产率得到奈妥匹坦N-氧化物
  参考文献：
  名称：

  NK-1 receptor antagonists

  摘要：

  本发明涉及具有以下结构的化合物，其中R为甲基；以及R1为4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；或者R为CH2OH且R1为4-甲基-哌嗪-1-基或4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；以及其药用可接受的酸盐，用于治疗NK-1受体相关疾病，例如抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑、呕吐和疼痛。

  公开号：

  US20060217393A1
• 作为产物：
  描述：

  奈妥吡坦中间体2 在 N,N-二异丙基乙胺 、 红铝 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 奈妥吡坦
  参考文献：
  名称：

  新型NK 1受体拮抗剂的高效合成：格氏试剂到6-氯烟酸衍生物的选择性1,4-加成。

  摘要：

  描述了从6-氯烟酸开始的两类新型NK 1受体拮抗剂的新有效合成方法，其中包括befetupitant和netupitant。o的介绍吡啶环C（4）上的甲苯基取代基是通过对6-氯烟酸或其衍生物的一锅选择性1,4-格里雅加成/氧化序列实现的。检查了该添加/氧化顺序的范围。还表明，可以通过霍夫曼重排然后还原将羧基官能团转化为甲基氨基。此外，建立了一种新的高产率合成2-（3,5-双三氟甲基苯基）-2-甲基丙酸的方法，该方法是通过将3,5-双（三氟甲基）溴苯加到丙酮中而获得的叔醇羰基化而合成的。 。

  DOI：

  10.1021/jo0523666

文献信息

• 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
  申请人：HELSINN HEALTHCARE SA

  公开号：US09403772B2

  公开（公告）日：2016-08-02

  Compounds and methods for the prevention and/or treatment of diseases which are pathophysiologically mediated by the neurokinin (NK1) receptor, based on 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)3yridine-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  基于4-(5-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺)-4-(邻甲苯基)3yridine-2-基)-1-甲基-1-((磷酸氧基)甲基)哌嗪-1-离子的化合物及其药用盐，用于预防或治疗由神经激肽(NK1)受体介导的疾病。
• Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
  申请人：Fadini Luca

  公开号：US08426450B1

  公开（公告）日：2013-04-23

  Disclosed are compounds, compositions and methods for the prevention and/or treatment of diseases which are pathophysiologically mediated by the neurokinin (NK1) receptor. The compounds have the general formula (I):

  揭示了一种通过神经激肽（NK1）受体介导的病理生理机制预防和/或治疗疾病的化合物、组合物和方法。这些化合物具有一般式（I）：
• Process for preparation of pyridine derivatives of NK-1 receptor antagonist
  申请人：Harrington J. Peter

  公开号：US20060014959A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  The present invention provides a process for preparing a pyridine compound of the formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 and a are those defined herein.

  本发明提供了一种制备式的吡啶化合物的方法：其中R1、R2、R3和a为本文中定义的那些。
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  作者：Peter J. Harrington、Dave Johnston、Henk Moorlag、Jim-Wah Wong、L. Mark Hodges、Les Harris、Gerald K. McEwen、Blair Smallwood

  DOI：10.1021/op060128m

  日期：2006.11.1

  oxo-1,3‘-bipyridinium inner salts from 1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridinium chloride, aromatic aldehydes, and ethyl cyanoacetate in the presence of a base. Reaction of these salts with phosphorus oxychloride affords 4-aryl-3-cyano-2,6-dichloropyridines. These are efficiently converted to nicotinamide precursors of the Roche NK-1 receptor antagonists by regioselective displacement of one chlorine by an

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  DOI：10.1002/ejoc.201700396

  日期：2017.4.26

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