cyclohexyl-[3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-1-piperidyl]methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并嘧啶类
• 英文名称: cyclohexyl-[3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-1-piperidyl]methanone
• 英文别名: Cyclohexyl-[3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)piperidin-1-yl]methanone；cyclohexyl-[3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)piperidin-1-yl]methanone
• 化学式: C₁₇H₂₃N₅O
• 分子量: 313.403
• InChiKey: CQVXJONSDPSGPL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  63.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在 盐酸 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 cyclohexyl-[3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-1-piperidyl]methanone
  参考文献：
  名称：

  [1,2,4] Triazolo [1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A抑制剂：结构和自由能扰动指导的探索。

  摘要：

  我们描述了一种由高通量筛选引起的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A（PDE2A）抑制剂的直接研究。X射线晶体学使结构导向设计成为可能，从而确定了首选的子结构组件。进一步的优化使用相对结合自由能计算来确定来自较大可及化学空间的不同取代基的优先级。对265种假定的PDE2A抑制剂进行了自由能扰动（FEP）计算，并合成了100种化合物，它们代表了较大的预期应用范围，可提供具有2340至0.89 nM的IC 50值的出乎意料的活性分子。铅化合物46由FEP计算得出的结果显示，PDE2A抑制IC 50为1.3±0.39 nM，相对于其他PDE酶具有约100倍的选择性，干净的细胞色素P450分布，体内靶标占有率，并有望进一步优化铅。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01272

文献信息

• [1,2,4]Triazolo[1,5-<i>a</i>]pyrimidine Phosphodiesterase 2A Inhibitors: Structure and Free-Energy Perturbation-Guided Exploration
  作者：Gary Tresadern、Ingrid Velter、Andrés A. Trabanco、Frans Van den Keybus、Gregor J. Macdonald、Marijke V. F. Somers、Greet Vanhoof、Philip M. Leonard、Marieke B. A. C. Lamers、Yves E. M. Van Roosbroeck、Peter J. J. A. Buijnsters

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01272

  日期：2020.11.12

  We describe the hit-to-lead exploration of a [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine phosphodiesterase 2A (PDE2A) inhibitor arising from high-throughput screening. X-ray crystallography enabled structure-guided design, leading to the identification of preferred substructural components. Further rounds of optimization used relative binding free-energy calculations to prioritize different substituents from

  我们描述了一种由高通量筛选引起的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A（PDE2A）抑制剂的直接研究。X射线晶体学使结构导向设计成为可能，从而确定了首选的子结构组件。进一步的优化使用相对结合自由能计算来确定来自较大可及化学空间的不同取代基的优先级。对265种假定的PDE2A抑制剂进行了自由能扰动（FEP）计算，并合成了100种化合物，它们代表了较大的预期应用范围，可提供具有2340至0.89 nM的IC 50值的出乎意料的活性分子。铅化合物46由FEP计算得出的结果显示，PDE2A抑制IC 50为1.3±0.39 nM，相对于其他PDE酶具有约100倍的选择性，干净的细胞色素P450分布，体内靶标占有率，并有望进一步优化铅。