(1R,2S)-N-叔丁氧酰基-2,5-二氧-8-氮杂双环【4.3.0】壬烷 | 694439-03-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: (1R,2S)-N-叔丁氧酰基-2,5-二氧-8-氮杂双环【4.3.0】壬烷
• 英文名称: tert-butyl (4aR,7aS)-hexahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrole-6-carboxylate
• 英文别名: (4aR,7aS)-tert-butyl tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrole-6(3H)-carboxylate；(4aR,7aS)-tert-Butyl tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrole-6(3H)-carboxylate；tert-butyl (4aR,7aS)-2,3,4a,5,7,7a-hexahydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrole-6-carboxylate
• CAS: 694439-03-7
• 化学式: C₁₁H₁₉NO₄
• 分子量: 229.276
• InChiKey: YTGMDYKVUYMIQK-DTORHVGOSA-N

物化性质

• 沸点：
  315.7±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.140±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.91
• 拓扑面积：
  48
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317
• 储存条件：
  2-8°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,2S)-N-叔丁氧酰基-2,5-二氧-8-氮杂双环【4.3.0】壬烷 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以92.7%的产率得到(4aR,7aS)-rel-六氢-2H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 ESCC 的新型 EGFR 抑制剂（拉罗替尼）的可制造工艺

  摘要：

  据报道，一种用于治疗食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂临床候选药物拉罗替尼 ( 4 )的有效合成工艺的开发用于扩大规模。该工艺以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-乙酸酯( 12 )为调控起始原料，在工艺控制下提供了稳定、可工业化的中间体氯喹唑啉11 。工艺的进一步优化明显提高了反应收率并降低了包括卤代烷潜在遗传毒性杂质（PGI）在内的杂质水平，同时避免了使用费力且耗时的柱层析。超过 110 公斤的拉罗替尼 ( 4) 在一批中最终可以稳定生产用于临床研究。与我们在临床前研究中的初始合成路线相比，这一优化工艺的总产率从 16.2% 显着提高至 55.6%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00059
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (3R,4S)-3,4-dihydroxypyrrolidine-1-carboxylate 、 1,2-二氯乙烷 在 四丁基溴化铵 、 sodium hydroxide 作用下， 反应 16.5h， 以50%的产率得到(1R,2S)-N-叔丁氧酰基-2,5-二氧-8-氮杂双环【4.3.0】壬烷
  参考文献：
  名称：

  血管内皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明提供一种血管内皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用，涉及具有式(I)结构的喹啉或喹唑啉衍生物、含有式(I)化合物的药物组合物及所述化合物在制备预防或治疗血管生成相关疾病的药物的用途，特别是用于预防或治疗与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤。其中式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

  公开号：

  CN112010864B

文献信息

• Synthesis of Functionalized 1,4-Dioxanes with an Additional (Hetero)Aliphatic Ring
  作者：Oleksandr Grygorenko、Andriy Bondarenko、Andrey Tolmachev、Bohdan Vashchenko

  DOI：10.1055/s-0037-1610195

  日期：2018.9

  4-dioxane derivatives is described. The reaction sequence commences from readily available epoxides, in most cases prepared via the Corey–Chaikovsky reaction of the corresponding aldehydes and ketones. The key step of the method is epoxide ring opening with ethylene glycol monosodium salt, followed by further cyclization of the diols obtained. The utility of the approach was demonstrated by multigram preparation

  摘要 描述了一种制备2-单-，2，2-和2，3-二取代的1，4-二恶烷衍生物的方法。反应顺序从容易获得的环氧化物开始，大多数情况下是通过相应醛和酮的Corey-Chaikovsky反应制备的。该方法的关键步骤是用乙二醇单钠盐将环氧化物开环，然后将得到的二醇进一步环化。该方法的实用性通过以克制备新型功能性1,4-二恶烷（带有附加的环烷烃，哌啶或吡咯烷环，主要是螺环化合物）证明，这些化合物是药物化学的高级组成部分。 描述了一种制备2-单-，2，2-和2，3-二取代的1，4-二恶烷衍生物的方法。反应顺序从容易获得的环氧化物开始，大多数情况下是通过相应醛和酮的Corey-Chaikovsky反应制备的。该方法的关键步骤是用乙二醇单钠盐将环氧化物开环，然后将得到的二醇进一步环化。该方法的实用性通过以克制备新型功能性1,4-二恶烷（带有附加的环烷烃，哌啶或吡咯烷环，主要是螺环化合物）证明，这些化合物是药物化学的高级组成部分。
• 血管内皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用
  申请人：江苏威凯尔医药科技有限公司

  公开号：CN112010864B

  公开（公告）日：2022-08-26

  本发明提供一种血管内皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用，涉及具有式(I)结构的喹啉或喹唑啉衍生物、含有式(I)化合物的药物组合物及所述化合物在制备预防或治疗血管生成相关疾病的药物的用途，特别是用于预防或治疗与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤。其中式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。
• Manufacturable Process of a Novel EGFR Inhibitor (Larotinib) for the Treatment of ESCC
  作者：Weihong Zhang、Zhiming Su、Haiwang Liu、Yingjun Zhang、Weiliang Ye、Dahua Peng、Hongpeng Xie、Hongtao Peng、Zhihong Peng、Wanrong Dong、Delie An

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00059

  日期：2022.5.20

  intermediate chloroquinazoline 11 under the process control. Further optimization of the process obviously improved the reaction yield and reduced the impurity level including alkyl halide potential genotoxic impurities (PGIs), at the same time avoiding the use of laborious and time-consuming column chromatography. More than 110 kg of Larotinib (4) in one batch can be finally produced stably for clinical

  据报道，一种用于治疗食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂临床候选药物拉罗替尼 ( 4 )的有效合成工艺的开发用于扩大规模。该工艺以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-乙酸酯( 12 )为调控起始原料，在工艺控制下提供了稳定、可工业化的中间体氯喹唑啉11 。工艺的进一步优化明显提高了反应收率并降低了包括卤代烷潜在遗传毒性杂质（PGI）在内的杂质水平，同时避免了使用费力且耗时的柱层析。超过 110 公斤的拉罗替尼 ( 4) 在一批中最终可以稳定生产用于临床研究。与我们在临床前研究中的初始合成路线相比，这一优化工艺的总产率从 16.2% 显着提高至 55.6%。