(2S)-2-(4-吡啶甲基氨基)-1-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮 | 372523-75-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S)-2-(4-吡啶甲基氨基)-1-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮
• 中文别名: （2S）-1-（3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2（1H）-异喹啉基）-3,3-二甲基-2-[（4-吡啶基甲基）氨基]-1-丁酮二盐酸盐
• 英文名称: (S)-1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin2yl)-3,3-dimethyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]butan-1-one
• 英文别名: TCS-OX2-29；Tcs OX2 29；(2S)-1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3,3-dimethyl-2-(pyridin-4-ylmethylamino)butan-1-one
• CAS: 372523-75-6
• 化学式: C₂₃H₃₁N₃O₃
• 分子量: 397.517
• InChiKey: COFVZFLCAOUMJT-OAQYLSRUSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO : 25 mg/mL (62.89 mM; 需要超声) 乙醇 : 25 mg/mL (62.89 mM; 需要超声) H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  63.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

TCX-OX2-29是OX2R拮抗剂，pKi值为7.5。它对hOX2R的选择性比hOX1R高250倍以上，IC50分别为40 nM和大于10000 nM。

靶点

• IC50: 40 nM (OX2R); pKi: 7.5 (OX2R)

体外研究

TCX-OX2-29能抑制在表达OREXIN2受体的CHO细胞中由orexin A诱导的IP3积累和ERK1/2磷酸化。

体内研究

TCX-OX2-29以5-10 mg/kg剂量（腹腔注射）给药于成年NMRI雄性小鼠，显著抑制了无论是未依赖还是依赖状态下的小鼠条件位置偏好（CPP）的获得和表达。具体实验数据显示：

• 动物模型: 440只25-30 g成年NMRI雄性小鼠
• 剂量: 5 mg/kg 和 10 mg/kg
• 给药方式: 腹腔注射（药代动力学研究）
• 结果: 显著抑制了无论是未依赖还是依赖状态下的小鼠条件位置偏好（CPP）的获得和表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-叔亮氨酸 在 吡啶 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 bromo-tris(1-pyrrolidinyl)phosphonium hexafluorophosphate 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 (2S)-2-(4-吡啶甲基氨基)-1-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮
  参考文献：
  名称：

  N- Acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: The first orexin-2 receptor selective non-peptidic antagonist

  摘要：

  The identification of potent and selective orexin-2 receptor (OX2R) antagonists is described based on the modification of N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline analogue 1, recently discovered during high throughput screening (HTS). Substitution of an acyl group in 1 with tert-Leucine (tert-Leu), and introduction of a 4-pyridylmethyl substituent onto the amino function of tert-Leu improved compound potency, selectivity, and water solubility. Thus, compound 29 is a promising tool to investigate the role of orexin-2 receptors. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2003.08.038

文献信息

• [EN] HETEROCYLIC COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF THE OREXIN RECEPTORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYLIQUES EN TANT QU'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS D'OREXINE
  申请人：ORGANON NV

  公开号：WO2011061318A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  The present invention relates to a heterocyclic derivative according to formula (I) wherein the variables are defined as in the specification, or to a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising said heterocyclic derivatives and to their use in therapy, for instance in the treatment or prevention of disorders or diseases influenced by modulation of orexins, such as sleep disorders.

  本发明涉及一种杂环衍生物，其化学式为（I），其中变量如规范中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂，本发明还涉及包括所述杂环衍生物的药物组合物，以及它们在治疗中的使用，例如在调节促食素影响的紊乱或疾病的治疗或预防中，如睡眠障碍。
• SULFONAMIDES AS OREXIN ANTAGONISTS
  申请人：KNUST HENNER

  公开号：US20090186920A1

  公开（公告）日：2009-07-23

  The present invention is concerned with novel sulfonamides of formula wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as described in the description and claims. The compounds are orexin receptor antagonists, useful in the treatment of disorders, in which orexin pathways are involved.

  本发明涉及一种新型磺胺类化合物，其化学式为其中R1、R2、R3和n如描述和权利要求中所述。这些化合物是俄雷欣受体拮抗剂，在治疗涉及俄雷欣途径的疾病中有用。
• MONOAMIDE DERIVATIVES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Knust Henner

  公开号：US20090036422A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The present invention relates to compounds of formula wherein Ar, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n, o, and p are as defined herein or to pharmaceutically suitable acid addition salts, optically pure enantiomers, racemates or diastereomeric mixtures thereof. The compounds of formula I can be used for the treatment of sleep disorders, such as sleep apnea, narcolepsy, insomnia, parasomnia, jet lag syndrome, circadian rhythms disorder or sleep disorders associated with neurological diseases.

  本发明涉及以下式的化合物 其中 Ar，R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ，R 5 ，n，o和p如本文所定义 或其药用合适的酸盐、光学纯对映体、拉氏体或二对映异构体混合物。式I的化合物可用于治疗睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停症、嗜睡症、失眠、睡眠障碍、时差综合征、昼夜节律紊乱或与神经系统疾病相关的睡眠障碍。
• HETEROAROMATIC MONOAMIDES AS OREXININ RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Knust Henner

  公开号：US20090312314A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  The present invention is concerned with novel sulfonamides of formula wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ar, Ar 1 , Ar 2 , n, o and p are as described in the description and claims. The compounds are orexin receptor antagonists that may be useful in the treatment of disorders, in which orexin pathways are involved.

  本发明涉及一种新型的磺胺类化合物，其化学式如下： 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar、Ar1、Ar2、n、o和p如描述和声明中所述。这些化合物是俄雷欣受体拮抗剂，可能在涉及俄雷欣途径的疾病治疗中有用。
• PIPERIDINE SULPHONAMIDE DERIVATIVES
  申请人：Knust Henner

  公开号：US20090203736A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention relates to piperidine sulphonamide derivatives of formula wherein Ar 1 , Ar 2 , R 1 , R 2 , m and n are as defined in the description and claims, or pharmaceutically suitable acid addition salts thereof. The compounds of formula I are orexin receptor antagonists and the related compounds can be useful in the treatment of sleep apnea, narcolepsy, insomnia, parasomnia, jet lag syndrome, circadian rhythms disorder or sleep disorders associated with neurological diseases.

  本发明涉及式(I)的哌啶磺酰胺衍生物，其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如描述和权利要求中所定义，或其药学上适宜的酸加盐。式(I)的化合物是促进睡眠的受体拮抗剂，相关的化合物可用于治疗睡眠呼吸暂停、嗜睡症、失眠、睡眠障碍、时差综合症、昼夜节律紊乱或与神经系统疾病相关的睡眠障碍。