异环磷酰胺 | 3778-73-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氧氮杂膦
• 中文名称: 异环磷酰胺
• 中文别名: 宜佛斯酰胺；3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物；3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-氧
• 英文名称: ilfosfamide
• 英文别名: 3-(2-chloroethyl)-2-[(2-chloroethyl)-amino]-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane；Ifosfamide；N,3-bis(2-chloroethyl) tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide；N-3-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amide-2-oxide；(+/-)-ifosfamide；rac-iphosphamide；N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2λ5-oxazaphosphinan-2-amine
• CAS: 3778-73-2
• 化学式: C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P
• mdl: MFCD00057374
• 分子量: 261.088
• InChiKey: HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  48°C
• 沸点：
  336.1±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:50.0(Max Conc. mg/mL);191.51(Max Conc. mM)DMSO:44.0(Max Conc. mg/mL);168.53(Max Conc. mM)Ethanol:51.0(Max Conc. mg/mL);195.34(Max Conc. mM)PBS (pH 7.2):10.0(Max Conc. mg/mL);38.3(Max Conc. mM)Water:52.0(Max Conc. mg/mL);199.17(Max Conc. mM)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from anhyd ether
• 稳定性/保质期：

  /It was/ reported that ifosfamide 80 mg/ml in sodium chloride 0.9% is chemically stable, exhibiting about a 7% loss in none days at 37 °C in the dark. Ifosfamide 0.6 & 20 mg/ml in dextrose 5% in water, Ringer's injection. lactated, sodium chloride 0.9%, or sterile water for injection, polypropylene syringes, is physically & chemically stable for at least 24 hr at 30 °C. Constitution to an ifosfamide concn of 100 mg/ml with benzyl alcohol-preserved bacteriostatic water for injection resulted in a turbid mixture, separating into two distinct liquid phases. The separate phases dissolved completely, with no loss of drug or preservative, when diluted to about 60 mg/ml or less. Ifosfamide, constituted according to the manufacturer's instructions, was cultured with human lymphoblasts to determine whether its cytotoxic activity was retained. The soln retained cytotoxicity for 24 hr at 4 °C & room temp.

• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of /hydrogen chloride, nitrogen oxides, & phosphorus oxides/.
• 碰撞截面：
  147 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

主要在肝脏进行。异环磷酰胺通过两个代谢途径进行代谢：环氧化（"活化"）形成活性代谢物4-羟基异环磷酰胺，以及侧链氧化形成非活性代谢物3-脱氯乙基异环磷酰胺或2-脱氯乙基异环磷酰胺，并释放有毒代谢物氯乙醛。在人类血浆中可以检测到少量的异环磷酰胺芥子和4-羟基异环磷酰胺（nmol/mL）。异环磷酰胺的代谢是生成具有生物学活性的物种所必需的，尽管异环磷酰胺的代谢广泛，但在患者之间也相当多变。

Primarily hepatic. Ifosfamide is metabolized through two metabolic pathways: ring oxidation ("activation") to form the active metabolite, 4-hydroxy-ifosfamide and side-chain oxidation to form the inactive metabolites, 3-dechloro-ethylifosfamide or 2-dechloroethylifosfamide with liberation of the toxic metabolite, chloroacetaldehyde. Small quantities (nmol/mL) of ifosfamide mustard and 4-hydroxyifosfamide are detectable in human plasma. Metabolism of ifosfamide is required for the generation of the biologically active species and while metabolism is extensive, it is also quite variable among patients.

来源:DrugBank

代谢

环磷酰胺和异环磷酰胺都是在肝脏通过羟基化激活的。然而，异环磷酰胺的激活过程较慢，产生的去氯代代谢物和氯乙醛更多。这些代谢上的差异可能是异环磷酰胺需要更高剂量以达到等效毒性效果的原因，也可能是两种药物抗肿瘤谱不同的原因。

Like cyclophosphamide, ifosfamide is activated in the liver by hydroxylation. However, the activation of ifosfamide proceeds more slowly, with greater production of dechlorinated metabolites & chloroacetaldehyde. These differences in metabolism likely account for the higher doses of ifosfamide required for equitoxic effects & the possible difference in antitumor spectrum of the two agents.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

像环磷酰胺一样，异磷酰胺需要通过微粒体酶的代谢才能发挥细胞毒性作用。它在许多物种中都能迅速被代谢，包括啮齿类动物和狗；尿液中代谢物的证据表明，发生了一系列类似于环磷酰胺代谢中的反应。在其氧化降解过程中产生了丙烯醛，反应的一个产物是开环的羧基衍生物。狗也迅速代谢异磷酰胺，尿液中已经鉴定出了羧基衍生物和4-酮基异磷酰胺。

Like cyclophosphamide, isophosphamide requires metabolism by microsomal enzymes to act as a cytotoxic agent. It is rapidly metabolized in many species, including rodents and dogs; the urinary metabolites indicate that a series of reactions take place analogous to those in the metabolism of cyclophosphamide. Acrolein is produced during its oxidative degradation, and one product of the reaction is the ring-opened carboxy derivative. Dogs also rapidly metabolize isophosphamide, and the carboxy derivative and 4-keto isophosphamide have been identified in the urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

本研究的目的是开发一个可以描述异环磷酰胺的药代动力学的人口药代动力学模型，以及计算2-和3-去氯乙基异环磷酰胺和4-羟基异环磷酰胺的血浆暴露和尿液排泄。一组14名小细胞肺癌患者接受了1小时的静脉输注，剂量为2.0或3.0 g/m2的异环磷酰胺，分1或2天进行，同时联合使用175 mg/m2的紫杉醇和卡铂，卡铂的AUC为6。异环磷酰胺的浓度-时间曲线通过异环磷酰胺浓度依赖性的自诱导清除来描述。代谢物室与异环磷酰胺室相连，从而能够描述2-和3-去氯乙基异环磷酰胺和4-羟基异环磷酰胺的浓度-时间曲线。药代动力学参数的贝叶斯估计用于计算四种异环磷酰胺方案的异环磷酰胺及其代谢物的系统暴露。将剂量分2天给药导致代谢物形成增加，尤其是2-去氯乙基异环磷酰胺，可能是由于自诱导增加。肾脏回收率仅为6.6%，给药剂量的6.6%以原形排泄，9.8%以去氯乙基代谢物形式排泄。总之，异环磷酰胺的药代动力学通过异环磷酰胺浓度依赖性的自诱导发展来描述，并允许估计异环磷酰胺代谢物的人口药代动力学。分剂量的结果增加了对2-去氯乙基异环磷酰胺的暴露，可能是由于自诱导增加。

The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model that could describe the pharmacokinetics of ifosfamide. 2- and 3-dechloroethylifosfamide and 4-hydroxyifosfamide, and calculate their plasma exposure and urinary excretion. A group of 14 patients with small-cell lung cancer received a 1-h intravenous infusion of 2.0 or 3.0 g/m2 ifosfamide over 1 or 2 days in combination with 175 mg/m2 paclitaxel and carboplatin at AUC 6. The concentration-time profiles of ifosfamide were described by an ifosfamide concentration-dependent development of autoinduction of ifosfamide clearance. Metabolite compartments were linked to the ifosfamide compartment enabling description of the concentration-time profiles of 2- and 3-dechloroethylifosfamide and 4-hydroxyifosfamide. The Bayesian estimates of the pharmacokinetic parameters were used to calculate the systemic exposure to ifosfamide and its metabolites for the four ifosfamide schedules. Fractionation of the dose over 2 days resulted increased metabolite formation, especially of 2-dechloroethylifosfamide, probably due to increased autoinduction. Renal recovery was only minor with 6.6% of the administered dose excreted unchanged and 9.8% as dechloroethylated metabolites. In conclusion, ifosfamide pharmacokinetics were described with an ifosfamide concentration-dependent development of autoinduction and allowed estimation of the population pharmacokinetics of the metabolites of ifosfamide. Fractionation of the dose resulted in increased exposure to 2-dechloroethylifosfamide, probably due to increased autoinduction.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

抗肿瘤药物异环磷酰胺是一种前药，需要通过4-羟基异环磷酰胺激活为异磷酰胺芥子酸，以发挥细胞毒性。异环磷酰胺的去活化会导致2-和3-去氯乙基异环磷酰胺的产生，并释放出可能具有神经毒性的氯乙醛。本研究的目的是量化并比较异环磷酰胺、2-和3-去氯乙基异环磷酰胺、4-羟基异环磷酰胺以及异磷酰胺芥子酸在短时（1-4小时）、中时（24-72小时）和长时（96-240小时）输注下的药代动力学。采用整体人群药代动力学模型来描述56名患者中异环磷酰胺及其四种代谢物的自诱导药代动力学。研究发现，异环磷酰胺代谢的自诱导发展速率显著依赖于输注方案。与短时输注相比，长时输注的速率降低了52%。然而，这种差异与其个体间变异性（22%）相当，因此被认为在临床上不太重要。自诱导导致异环磷酰胺血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加不成比例，而随着异环磷酰胺剂量的增加，代谢物暴露的增加则超过比例。在长时输注期间，与短时输注相比，异环磷酰胺的剂量校正暴露（AUC/D）显著降低，而3-去氯乙基异环磷酰胺的暴露增加。在短时和中等输注持续时间之间，异环磷酰胺及其代谢物的剂量标准化暴露没有观察到差异。本研究表明，异环磷酰胺输注的持续时间影响母体及其代谢物3-去氯乙基异环磷酰胺的暴露。观察到的剂量和输注持续时间依赖性应在建模异环磷酰胺代谢时予以考虑。

The anticancer drug ifosfamide is a prodrug requiring activation through 4-hydroxyifosfamide to ifosforamide mustard, to exert cytotoxicity. Deactivation of ifosfamide leads to 2- and 3-dechloroethylifosfamide and the release of potentially neurotoxic chloracetaldehyde. The aim of this study was to quantify and to compare the pharmacokinetics of ifosfamide, 2- and 3-dechloroethylifosfamide, 4-hydroxyifosfamide, and ifosforamide mustard in short (1-4 h), medium (24-72 h), and long infusion durations (96-240 h) of ifosfamide. An integrated population pharmacokinetic model was used to describe the autoinducible pharmacokinetics of ifosfamide and its four metabolites in 56 patients. The rate by which autoinduction of the metabolism of ifosfamide developed was found to be significantly dependent on the infusion schedule. The rate was 52% lower with long infusion durations compared with short infusion durations. This difference was, however, comparable with its interindividual variability (22%) and was, therefore, considered to be of minor clinical importance. Autoinduction caused a less than proportional increase in the area under the ifosfamide plasma concentration-time curve (AUC) and more than proportional increase in metabolite exposure with increasing ifosfamide dose. During long infusion durations dose-corrected exposures (AUC/D) were significantly decreased for ifosfamide and increased for 3-dechloroethylifosfamide compared with short infusion durations. No differences in dose-normalized exposure to ifosfamide and metabolites were observed between short and medium infusion durations. This study demonstrates that the duration of ifosfamide infusion influences the exposure to the parent and its metabolite 3-dechloroethylifosfamide. The observed dose and infusion duration dependence should be taken into account when modeling ifosfamide metabolism.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

经代谢激活后，异环磷酰胺的活性代谢物会与许多细胞内分子结构发生烷基化或结合，包括核酸。其细胞毒性作用主要是由于DNA和RNA链的交联，以及蛋白质合成的抑制。

After metabolic activation, active metabolites of ifosfamide alkylate or bind with many intracellular molecular structures, including nucleic acids. The cytotoxic action is primarily due to cross-linking of strands of DNA and RNA, as well as inhibition of protein synthesis.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

伊佛司布酸的毒性似乎与环磷酰胺相似。在接受伊佛司布酸治疗的高比例患者中，会发现轻度和短暂的血清转氨酶水平升高。由于伊佛司布酸通常与其他抗肿瘤药物联合使用，它在引起血清酶水平升高方面的作用常常不明确。这些异常通常是暂时的，不会引起症状，也不需要调整剂量。伊佛司布酸导致的明显肝损伤仅限于少数几例在接收伊佛司布酸（和其他抗肿瘤药物）治疗几周内发生的胆汁淤积性肝炎。此外，在为造血细胞移植做准备的过程中，包括伊佛司布酸在内的预处理方案之后，也报道了门静脉阻塞综合症。损伤的发生通常在骨髓抑制后的一到三周内，其特征是突然出现的腹部疼痛、体重增加、腹水、血清转氨酶水平（和乳酸脱氢酶）显著升高，随后出现黄疸和肝功能不全。门静脉阻塞综合症的程度从短暂的、自我限制的损伤到急性肝衰竭不等。诊断通常基于肝脏压痛和肿大、体重增加、腹水和黄疸的临床特征。肝活检是诊断性的，但常常因骨髓移植后严重的血小板减少而被禁忌。

The toxicity of ifosfamide seems to be similar to that of cyclophosphamide. Mild and transient elevations in serum aminotransferase levels are found in a high proportion of patients receiving ifosfamide. Because ifosfamide is typically given in combination with other antineoplastic agents, its role in causing the serum enzyme elevations is often not clear. The abnormalities are generally transient, do not cause symptoms and do not require dose modification. Clinically apparent liver injury from ifosfamide has been limited to a small number of cases of cholestatic hepatitis arising within a few weeks of receiving ifosfamide (with other antineoplastic agents). In addition, sinusoidal obstruction syndrome has been reported after conditioning regimens that have included ifosfamide in preparation for hematopoietic cell transplantation. The onset of injury is usually within one to three weeks of the myeloablation and is characterized by a sudden onset of abdominal pain, weight gain, ascites, marked increase in serum aminotransferase levels (and lactic dehydrogenase), and subsequent jaundice and hepatic dysfunction. The severity of sinusoidal obstruction syndrome varies from a transient, self limited injury to acute liver failure. The diagnosis is usually based on clinical features of tenderness and enlargement of the liver, weight gain, ascites and jaundice. Liver biopsy is diagnostic but often contraindicated, because of severe thrombocytopenia after bone marrow transplantation.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名称：异环磷酰胺

Compound:ifosfamide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 排除途径

异环磷酰胺在人体内广泛代谢，在高剂量下代谢途径似乎达到饱和。在给予5克/平方米的14C标记异环磷酰胺后，从70%到86%的放射性剂量在尿液中回收，其中约61%的剂量以原形化合物排出。在1.6-2.4克/平方米的剂量下，仅有12%到18%的剂量在72小时内以未改变的药物形式从尿液中排出。

Ifosfamide is extensively metabolized in humans and the metabolic pathways appear to be saturated at high doses. After administration of doses of 5 g/m2 of 14C-labeled ifosfamide, from 70% to 86% of the dosed radioactivity was recovered in the urine, with about 61% of the dose excreted as parent compound. At doses of 1.6–2.4 g/m2 only 12% to 18% of the dose was excreted in the urine as unchanged drug within 72 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

伊fosfamide的分布容积（Vd）接近总体水容积，这表明分布过程中组织结合最小。在对15名患有肿瘤疾病的病人进行每日一次，连续5天，每次0.5小时内静脉注射1.5g/m^2后，伊fosfamide的第一天中位Vd为0.64 L/kg，第五天为0.72 L/kg。当给儿科病人用药时，分布容积为21±1.6 L/m^2。

Ifosfamide volume of distribution (Vd) approximates the total body water volume, suggesting that distribution takes place with minimal tissue binding. Following intravenous administration of 1.5 g/m2 over 0.5 hour once daily for 5 days to 15 patients with neoplastic disease, the median Vd of ifosfamide was 0.64 L/kg on Day 1 and 0.72 L/kg on Day 5. When given to pediatric patients, the volume of distribution was 21±1.6 L/m^2.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

2.4±0.33升/小时/平方米 [儿科患者]

2.4±0.33 L/h/m^2 [pediatric patients]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

肾脏排泄和半衰期取决于剂量和用药方案。在给药后72小时内，60-80%以原药或代谢物形式在尿液中回收。

Renal excretion & t1/2 are dose & schedule dependent. 60-80% recovered as unchanged drug or metabolite in urine within 72 hr after admin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

亚硝基脲类药物的应用,如异环磷酰胺(IF),在治疗某些类型的癌症方面具有重要价值。该类药物通过在肿瘤细胞DNA中形成交联,从而抑制细胞增殖和生长。异环磷酰胺的代谢产物包括2-脱氯乙基异环磷酰胺(2DCE)、3-脱氯乙基异环磷酰胺(3DCE)、4-羟基异环磷酰胺(4OHIF)和异环磷酰胺芥子酸(IFM)。这些代谢产物在体内的分布特性对异环磷酰胺的疗效和毒性有重要影响。 为了解异环磷酰胺和其代谢产物在红细胞和血浆之间的分布情况,研究人员进行了体外和体内实验。体外实验中,将血液与不同浓度的异环磷酰胺和其代谢物一起孵化。体内实验中,研究了7名接受9g/m2/72h静脉持续输注异环磷酰胺的患者的体内分布情况。 实验结果表明,异环磷酰胺和其代谢物在红细胞和血浆之间迅速达到分布平衡,且与浓度和时间无关。异环磷酰胺、2DCE、3DCE和4OHIF的红细胞-血浆分配系数平均值分别为0.75、0.62、0.76和1.38。异环磷酰胺芥子酸的分布平衡现象与时间和浓度有关,说明该物质的分布平衡速度较慢。 红细胞和血浆中药物浓度曲线下的面积比(AUC(e/p))分别为0.96、0.87、0.98和1.34。药物在红细胞部分的分布从2DCE的大约38%到4OHIF的大约58%不等,且在较宽的浓度范围内保持稳定。所有化合物的红细胞和血浆浓度曲线之间存在强烈的平行关系。 因此,仅通过血浆采样进行药代动力学评估可以准确了解异环磷酰胺和其代谢物在全血中的动力学特性,并可用于药代动力学-药效学研究。

The distribution of ifosfamide (IF) and its metabolites 2-dechloroethylifosfamide (2DCE), 3-dechloroethylifosfamide (3DCE), 4-hydroxyifosfamide (4OHIF) and ifosforamide mustard (IFM) between plasma and erythrocytes was examined in vitro and in vivo. In vitro distribution was investigated by incubating blood with various concentrations of IF and its metabolites. In vivo distribution of IF, 2DCE, 3DCE and 4OHIF was determined in 7 patients receiving 9 g/m(2)/72 h intravenous continuous IF infusion. In vitro distribution equilibrium between erythrocytes and plasma was obtained quickly after drug addition. Mean (+/-sem) in vitro and in vivo erythrocyte (e)-plasma (p) partition coefficients (P(e/p)) were 0.75+/-0.01 and 0.81+/-0.03, 0.62+/-0.09 and 0.73+/-0.05, 0.76+/-0.10 and 0.93+/-0.05 and 1.38+/-0.04 and 0.98+/-0.09 for IF, 2DCE, 3DCE and 4OHIF, respectively. These ratios were independent of concentration and unaltered with time. The ratios of the area under the erythrocyte and plasma concentration--time curves (AUC(e/p)) were 0.96+/-0.03, 0.87+/-0.07, 0.98+/-0.06 and 1.34+/-0.39, respectively. A time- and concentration-dependent distribution--equilibrium phenomenon was observed with the relative hydrophilic IFM. It is concluded that IF and metabolites rapidly reach distribution equilibrium between erythrocytes and plasma; the process is slower for IFM. Drug distribution to the erythrocyte fraction ranged from about 38% for 2DCE to 58% for 4OHIF, and was stable over a wide range of clinically relevant concentrations. A strong parallelism in the erythrocyte and plasma concentration profiles was observed for all compounds. Thus, pharmacokinetic assessment using only plasma sampling yields direct and accurate insights into the whole blood kinetics of IF and metabolites and may be used for pharmacokinetic-pharmacodynamic studies.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S26,S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  UN 3249
• RTECS号：
  RP6050000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H301,H319
• 危险性防范说明：
  P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  2-8℃

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: IfOSfamide
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Ifex
N,3-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphOSphorin-2-amine-2-oxide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
眼睛刺激 (类别 2A)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
H319 造成严重眼刺激。
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
安全储存
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Ifex
别名
N,3-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphOSphorin-2-amine-2-
oxide
: C7H15Cl2N2O2P
分子式
: 261.09 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
IfOSfamide
<=100%
化学文摘登记号(CAS 3778-73-2
No.) 223-237-3
EC-编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
视力模糊, 头痛, 消化系统失调, 可能发生对肾的伤害。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 磷的氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
4.0 - 7.0
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 39 - 42 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
酸, 碱金属, 氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 143 mg/kg
备注: 血液：正常红细胞贫血 营养与总代谢：体重降低或体重增长减小。
半数致死剂量 (LD50) 静脉内的 - 大鼠 - 190 mg/kg
备注: 血液：正常红细胞贫血 营养与总代谢：体重降低或体重增长减小。
半数致死剂量 (LD50) 静脉内的 - 小鼠 - 338 mg/kg
备注: 感觉器官和特殊感觉（鼻、眼、耳和味觉）：眼：流泪。 行为的：运动失调症
肺，胸，或者呼吸系统：呼吸困难
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
实验室测试表明由诱变效应
致癌性
该产品不是或不包含被IARC, ACGIH, EPA, 和 NTP 列为致癌物的组分
IARC:
3 - 第3组：未被分类为对人类致癌 (IfOSfamide)
生殖毒性
实验室试验表明有畸胎生成效应
从实验动物的结果看，过度接触能导致生殖紊乱
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
视力模糊, 头痛, 消化系统失调, 可能发生对肾的伤害。
附加说明
化学物质毒性作用登记: RP6050000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (IfOSfamide)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (IfOSfamide)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (IfOSfamide)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

异环磷酰胺 介绍

异环磷酰胺是一种环磷酰胺的异构体，室温下为白色结晶或结晶性粉末。与环磷酰胺不同之处在于其氯乙基的位置不同，也是一种潜伏化药物，在进入体内经肝脏活化后才有作用。用于治疗骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌等，效果优于环磷酰胺。

环磷酰胺

环磷酰胺是常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺（或称磷酰胺氮芥），对肿瘤细胞产生细胞毒作用。此外还具有显著的免疫抑制作用。

药理与适应症

异环磷酰胺可治疗多种恶性肿瘤，包括骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌和宫颈癌等。

用法用量

• 成人：一般剂量为1.5~2.0 g/m²/天，分次静脉滴注。
• 儿童：根据体重调整剂量。

注意事项

1. 鼓励患者多饮水，并使用美司钠保护尿路。
2. 低白蛋白血症、肝肾功能不全和骨髓抑制的患者慎用。
3. 药物相互作用需谨慎，如抗凝血药物、降血糖药等。

市场情况

• 价格：异环磷酰胺原料药市场价约8000多元/公斤，制剂类药品价格较为稳定。
• 生产趋势：国内主要企业纷纷转向生产异环磷酰胺，因其在价格和利润方面更具优势。江苏恒瑞等公司扩大了该药物的生产和销售。

总结

异环磷酰胺作为抗癌药物，在多种恶性肿瘤治疗中表现出显著效果，并因高利润率而受到企业的青睐。未来市场增长潜力较大。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异环磷酰胺 在 双氧水 、 iron(II) sulfate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以5%的产率得到(-)-4-ketoifosfamide
  参考文献：
  名称：

  异环磷酰胺手性代谢产物的立体定向合成及其在尿液中的测定。

  摘要：

  异环磷酰胺（2），4-酮异磷酰胺（5）和2-氨基-3-（2-氯乙基）四氢-2H-1,3、2-氧杂氮膦2-氧化物（9）的两个手性代谢物的立体定向合成为报告。两种化合物的绝对构型是根据化学相关性确定的。此外，还合成了另外两种非手性代谢物，分别为2，羧磷酰胺（6）和IPAM（7）。通过31 P NMR在给予外消旋2的患者尿液中发现异环磷酰胺的这些及其他有机磷代谢物。在光学活性镧系元素转移试剂[Eu（tfc）3]存在下进行的测量显示，异环磷酰胺某些手性代谢物在体内形成的立体选择性很高。

  DOI：

  10.1021/jm00359a010
• 作为产物：
  描述：

  2-aziridino-3-(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin 2-oxide 在 盐酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 以78%的产率得到异环磷酰胺
  参考文献：
  名称：

  Process for the production of

  摘要：

  生产光学异构体或对映体形式的2-(2-卤代乙基氨基)-2-氧代-3-(2-卤代乙基)-1,3,2-氧磷杂磷烷酮的方法基于以下公式1的一般公式，其中X和Y相同或不同，表示卤素原子，根据本发明，基于一般公式2的光学异构体或对映体形式的乙烯亚胺与氢卤酸水溶液的反应。在一般公式1中，其中X和Y不同且表示卤素原子的化合物，具有比伊福司胺更好的抗白血病活性。

  公开号：

  US04684742A1
• 作为试剂：
  描述：

  乙氧基-2-亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯 、 4-hydrazino-1-toluenesulfonyl-1H-indole 在 异环磷酰胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以30 %的产率得到ethyl 1-[1-(p-toluenesulfonyl)indol-4-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  二氮唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

  摘要：

  本发明涉及二氮唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及二氮唑类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在治疗癌症和自身免疫性疾病的用途。

  公开号：

  CN116375683A

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。

表征谱图