替莫唑胺 | 85622-93-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 中文名称: 替莫唑胺
• 中文别名: 8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]并-1,2,3,5-四氮嗪-4-(3H)-酮；4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬基-2,7,9-三烯-9-甲酰胺；3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺；8-氨甲酰-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-4(3H)-酮；4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺；3-甲基-4-氧代-8-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪甲酰胺；替目唑胺；3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑
• 英文名称: temozolomide
• 英文别名: TMZ；temozolamide；8-carbamoyl-3-methylimidazo[5,1- d ]-1,2,3,5-tetrazin-4(3 H )-one；3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
• CAS: 85622-93-1
• 化学式: C₆H₆N₆O₂
• mdl: MFCD00866492
• 分子量: 194.153
• InChiKey: BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  212°C dec.
• 沸点：
  526.6±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.97±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

在吸收之后，替莫唑胺经历非酶促化学反应，转化为活性代谢物5-(3-甲基三氮唑-1-基)咪唑-4-甲酰胺（MTIC）以及二氧化碳和替莫唑胺酸性代谢物，这一过程在生理pH条件下发生，但在碱性增加时会被增强。MTIC随后与水反应，产生5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）和一个高度反应性的甲基重氮离子，即活性的烷基化物种。细胞色素P450系统在替莫唑胺代谢中仅发挥较小作用。相对于替莫唑胺的曲线下面积（AUC），MTIC和AIC的暴露量分别为2.4%和23%。

After absorption, temozolomide undergoes nonenzymatic chemical conversion to the active metabolite 5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC) plus carbon dioxide and to a temozolomide acid metabolite, which occurs at physiological pH but is enhanced with increasing alkalinity. MTIC subsequently reacts with water to produce 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) and a highly reactive methyl diazonium cation, the active alkylating species. The cytochrome P450 system plays only a minor role in temozolomide metabolism. Relative to the AUC of temozolomide, the exposure to MTIC and AIC is 2.4% and 23%, respectively.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在接受替莫唑胺治疗的患者中，血清转氨酶升高的情况最高可达12%，但这些升高通常是轻微且自限性的，不需要调整剂量或停药。在替莫唑胺的注册试验及其批准后，有报告称出现了伴有黄疸的血清转氨酶升高实例。更引人注目的是，文献中有多份个案报告和一些病例系列报告了替莫唑胺的肝毒性。损伤的出现通常在开始使用替莫唑胺后的2到8周内，但一些患者在出现肝损伤之前已经接受了多个疗程。血清酶升高的模式最初通常是混合型的，但疾病倾向于胆汁淤积。在几个实例中，黄疸深且持久。没有出现超敏反应的特征（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）和自身抗体的形成。肝脏组织学显示胆汁淤积和胆管损伤，以及胆管数量显著减少（胆管缺失或稀少）。黄疸和瘙痒倾向于是持久的，一些患者发展成了消失胆管综合征，而其他患者临床恢复，但在随访期间直至死于脑肿瘤时，血清碱性磷酸酶升高持续存在。没有进行再挑战，但随后一些患者接受了其他抗肿瘤药物，其中一些是烷化剂，没有再次出现肝损伤。 此外，替莫唑胺还与几例慢性乙型肝炎再激活的病例有关，这些患者在开始化疗时是乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性。乙型肝炎发作的临床症状和体征通常在开始使用替莫唑胺后6到12周出现，经常呈周期性模式。大多数患者没有接受过皮质类固醇或其他传统上与再激活相关的免疫抑制剂。这些发作的特点是HBV DNA水平升高和轻度黄疸，对抗乙型肝炎的及时抗病毒治疗有反应，这允许在某些情况下重新开始替莫唑胺治疗。没有报告再激活的致命病例，但一般来说，伴有黄疸的乙型肝炎再激活的死亡率超过10%。 可能性评分：B（很可能是临床上明显肝损伤和乙型肝炎再激活的不常见原因）。

Serum aminotransferase elevations occur during temozolomide therapy in up to 12% of patients, but these elevations are usually mild and self-limited, not requiring dose adjustment or drug discontinuation. An instance of serum aminotransferase elevation with jaundice was reported in the registration trials of temozolomide and subsequent to its approval. More strikingly, multiple single case reports and several case series of temozolomide hepatotoxicity have been reported in the literature. The onset of injury was typically within 2 to 8 weeks of starting temozolomide but several patients had received multiple courses before the onset of liver injury. The pattern of serum enzyme elevations was usually mixed initially, but the disease tended to be cholestatic. In several instances, jaundice was deep and prolonged. Features of hypersensitivity (rash, fever, eosinophilia) and autoantibody formation were not present. Liver histology demonstrated cholestasis and bile duct injury and a striking decrease in bile ducts (bile duct loss or paucity). Jaundice and pruritus tended to be prolonged and some patients developed vanishing bile duct syndrome, while others recovered clinically but had persistent serum alkaline phosphatase elevations during follow up and to the time of death from the brain tumor. Rechallenge was not done, but several patients subsequently received other antineoplastic agents, some of which were alkylating agents without recurrence of liver injury. In addition, temozolomide has been associated with several cases of reactivation of chronic hepatitis B in patients who were hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive at the start of chemotherapy. Clinical symptoms and signs of a flare of hepatitis B arose 6 to 12 weeks after starting temozolomide frequently in a cyclic pattern. Most patients had not received corticosteroids or other immunosuppressive agents that are more traditionally associated with reactivation. The episodes are marked by rises in HBV DNA levels and mild jaundice and responded to prompt antiviral therapy for hepatitis B which allowed for restarting of temozolomide in some cases. Fatal cases of reactivation have not been reported, but in general hepatitis B reactivation with jaundice has a mortality rate in excess of 10%. Likelihood score: B (highly likely but uncommon cause of clinically apparent liver injury and reactivation of hepatitis B).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：替莫唑胺

Compound:temozolomide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

替莫唑胺在胃肠道中被迅速且完全吸收，并且在酸性和中性pH下都很稳定。因此，替莫唑胺可以通过口服和静脉注射给药，中位达峰时间为一小时。在单次口服剂量为150 mg/m2后，替莫唑胺及其活性代谢物MTIC的Cmax值分别为7.5 μg/mL和7.5 μg/mL，AUC值分别为23.4 μg\*hr/mL和864 ng\*hr/mL。同样，在单次90分钟静脉输注150 mg/m2后，替莫唑胺及其活性代谢物MTIC的Cmax值分别为7.3 μg/mL和276 ng/mL，AUC值分别为24.6 μg\*hr/mL和891 ng\*hr/mL。替莫唑胺的动力学在75-250 mg/m2/天的范围内呈线性。食物会影响口服替莫唑胺的吸收。在高脂肪早餐（587卡路里）后给药，平均Cmax和AUC分别下降了32%和9%，中位Tmax增加了2倍（从1小时增加到2.25小时）。

Temozolomide is rapidly and completely absorbed in the gastrointestinal tract and is stable at both acidic and neutral pH. Therefore, temozolomide may be administered both orally and intravenously with a median Tmax of one hour. Following a single oral dose of 150 mg/m2, temozolomide and its active MTIC metabolite had Cmax values of 7.5 μg/mL and 7.5 μg/mL and AUC values of 23.4 μg\*hr/mL and 864 ng\*hr/mL, respectively. Similarly, following a single 90-minute IV infusion of 150 mg/m2, temozolide and its active MTIC metabolite had Cmax values of 7.3 μg/mL and 276 ng/mL and AUC values of 24.6 μg\*hr/mL and 891 ng\*hr/mL, respectively. Temozolomide kinetics are linear over the range of 75-250 mg/m2/day. Oral temozolomide absorption is affected by food. Administration following a high-fat breakfast of 587 calories caused the mean Cmax and AUC to decrease by 32% and 9%, respectively, and the median Tmax to increase by 2-fold (from 1-2.25 hours).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约38%的给予的替莫唑胺可以在七天内回收，其中38%在尿液中，仅有0.8%在粪便中。回收的物质主要是代谢物：未识别的极性代谢物（17%）、AIC（12%）和替莫唑胺酸代谢物（2.3%）。仅有6%的回收剂量代表未改变的替莫唑胺。

Roughly 38% of administered temozolomide can be recovered over seven days, with 38% in the urine and only 0.8% in the feces. The recovered material comprises mainly metabolites: unidentified polar metabolites (17%), AIC (12%), and the temozolomide acid metabolite (2.3%). Only 6% of the recovered dose represents unchanged temozolomide.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

替莫唑胺的平均表观分布体积（变异系数）为0.4（13%）L/kg。

Temozolomide has a mean apparent volume of distribution (%CV) of 0.4 (13%) L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

替莫唑胺的清除率大约为5.5 L/小时/平方米。

Temozolomide has a clearance of approximately 5.5 L/hr/m².

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,T
• 安全说明：
  S24/25,S26,S36/37,S45,S53
• 危险类别码：
  R45
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  NJ5927050
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335,H350,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P305 + P351 + P338,P308 + P313
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 储存条件：
  | 2-8°C |

SDS

替莫唑胺

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模块 1. 化学品
产品名称： Temozolomide

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
皮肤腐蚀/刺激 第2级
严重损伤/刺激眼睛 2A类
生殖毒性 1A类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 危险
危险描述 造成皮肤刺激
造成严重眼刺激
可能损害生育能力或胎儿
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
处理后要彻底清洗双手。
穿戴防护手套/护目镜/防护面具。
[急救措施] 眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续冲洗。
眼睛接触：求医/就诊
皮肤接触：用大量肥皂和水轻轻洗。
若皮肤刺激：求医/就诊。
脱掉被污染的衣物，清洗后方可重新使用。
如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。
替莫唑胺

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 替莫唑胺
百分比： >98.0%(HPLC)
CAS编码： 85622-93-1
俗名： 3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
分子式： C6H6N6O2

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
替莫唑胺

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模块 8. 接触控制和个体防护
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-微浅黄红色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 206°C (分解)
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料
log水分配系数 = 1.28

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： ipr-mus LDLo:125 mg/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： dnd-hmn-leu 100 umol/L
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: NJ5927050

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 1.28
替莫唑胺

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模块 12. 生态学信息
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗肿瘤药物：替莫唑胺 基本信息

抗肿瘤药物: 替莫唑胺是第一个口服有效的咪唑并四嗪类抗肿瘤药物，属于第二代具有抗肿瘤活性的烷化剂。它不经肝内代谢激活，易透过血脑屏障，耐受性好且与其他药物无叠加毒性，与放射治疗有协同疗效。

替莫唑胺适用于常规治疗后复发的恶性胶质瘤（如多形性胶质母细胞瘤或退行性星形细胞瘤），也是治疗转移性黑色素瘤的一线用药。该药由英国癌症研究集团合成，后转让给美国Schering-Plough公司生产。

物理化学性质

专利号: DE 3237255; US 5260921 熔点: 从二氯甲烷结晶，熔点212℃(分解) UV最大吸收: (95%乙醇)：327nm

生产方法

替莫唑胺通过以下步骤合成：

1. 5-氨基-4-甲酰胺基咪唑经亚硝酸重氮化
2. 再与异氰酸甲酯在二氯甲烷中反应，环合得到替莫唑铵。

临床应用 恶性胶质瘤

一项试验表明，使用替莫唑胺治疗的患者存活率和总存活时间明显高于丙卡巴肼组。主要不良反应包括骨髓抑制、恶心和呕吐，但这些症状易于处理且无积蓄性。

神经胶质细胞瘤与黑色素瘤

对于新近诊出的多形性成胶质细胞瘤，替莫唑胺治疗效果显著。一项研究显示，使用200 mg/m²剂量的替莫唑胺，患者总存活时间和治疗响应率优于达卡巴嗪组。

临床评价

与传统药物丙卡巴肼相比，替莫唑胺对恶性胶质瘤、特别是多形性成胶质细胞瘤和转移性黑色素瘤有显著疗效。患者的耐受性和生活质量也明显优于标准药物。

化学性质

用途: 抗肿瘤药 在体内可自发和很快地降解产生活性代谢物MTIC，而产生抗肿瘤作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替莫唑胺 在 2,4-双(4-苯氧苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以84%的产率得到3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carbothioamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] 3-SUBSTITUTED-8-SUBSTITUTED-3H IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TETRAZIN-4-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE
  [FR] COMPOSÉS 3H-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TÉTRAZIN-4-ONE 3-SUBSTITUÉS-8-SUBSTITUÉS ET LEUR UTILISATION

  摘要：

  本发明一般涉及治疗化合物领域，更具体地涉及以下公式的3-取代-8-取代-3H-咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四唑-4-酮化合物，其中-A和-B如本文所定义（统称为38TM化合物）：（1）。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物，以及利用这种化合物和组合物在体外和体内抑制细胞增殖，治疗增生性疾病如癌症等的用途，以及制备这种化合物的方法。

  公开号：

  WO2010149968A1
• 作为产物：
  描述：

  以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以98.6%的产率得到替莫唑胺
  参考文献：
  名称：

  一种替莫唑胺的制备方法

  摘要：

  本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替莫唑胺的制备方法，本发明以亚硝基咪唑类化合物与甲基肼反应生成偶氮化合物IV、化合物IV进一步水解得中间体V，化合物V进一步与对硝基苯基氯甲酸酯亲核取代得到新中间体VII；中间体VII环合得替莫唑胺，该方法避免了毒性较大的异氰酸甲酯的使用和经历不稳定的重氮化合物中间体过程，且合成的中间体不会产生二聚杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

  公开号：

  CN113493458A
• 作为试剂：
  描述：

  1-[2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮 在 meso-tetraphenylporphyrin iron(III) chloride 、 水 、 sodium acetate 、 potassium carbonate 、 替莫唑胺 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 8-cyclopropylmethyl-7,4’-dihydroxydihydroflavone
  参考文献：
  名称：

  二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明属于医药技术领域，特别涉及二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用。具体公开了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的式(I)化合物可靶向于hURAT1和/或GLUT9，从而促进尿酸排泄，达到降尿酸的效果。可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1/GLUT9活性相关的疾病的药物，在预防或治疗跟高尿酸血症相关的疾病(如痛风、痛风性关节炎、尿酸性肾结石等)方面具有很好的应用前景。

  公开号：

  CN112661738B

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。