3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸 | 113942-30-6

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 中文名称: 3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸
• 中文别名: 替莫唑胺酸；3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-羧酸；替莫唑胺-8-羧酸
• 英文名称: 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylic acid
• 英文别名: temozolomide acid；3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxylic acid；3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylic acid
• CAS: 113942-30-6
• 化学式: C₆H₅N₅O₃
• 分子量: 195.137
• InChiKey: VVTMIOYTNALQAW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-168°C
• 沸点：
  487.7±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.97±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

替莫唑胺酸是替莫唑酰胺的羧酸衍生物。替莫唑胺是一种DNA烷基化剂，能够使DNA中的鸟嘌呤和腺嘌呤碱基甲基化，导致DNA双链断裂，从而引起细胞周期停滞并最终导致细胞死亡。替莫唑胺酸与母体化合物替莫唑酰胺具有相似的抗癌活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 3-methyl-4-oxo-N-phenyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  A novel series of phenolic temozolomide (TMZ) esters with 4 to 5-fold increased potency, compared to TMZ, against glioma cells irrespective of MGMT expression

  摘要：

  诊断为多形性胶质母细胞瘤（GBM）的患者的标准治疗是替莫唑胺（TMZ）。

  DOI：

  10.1039/d0ra02686g
• 作为产物：
  描述：

  替莫唑胺 在 硫酸 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以68%的产率得到3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸
  参考文献：
  名称：

  A novel series of phenolic temozolomide (TMZ) esters with 4 to 5-fold increased potency, compared to TMZ, against glioma cells irrespective of MGMT expression

  摘要：

  诊断为多形性胶质母细胞瘤（GBM）的患者的标准治疗是替莫唑胺（TMZ）。

  DOI：

  10.1039/d0ra02686g

文献信息

• Synthesis and Antitumor Activity of 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo [5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylates and -carboxamides
  作者：Dan Liu、Jian-Guo Yang、Jie Cheng、Lin-Xiang Zhao

  DOI：10.3390/molecules15129427

  日期：——

  Seventeen novel 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate and -carboxamide derivatives were synthesized and evaluated for their growth inhibition in seven human solid tumor and a human leukemia HL-60 cell lines. Compound IVa showed more activity than the other compounds and the positive control temozolomide. In the presence of 40 mg/mL of IVa, the survival rate of all tested tumor cells was less than 10%. Esters displayed more potent antitumour activity than amides and temozolomide against HL-60 cells. These compounds also exhibited considerably enhanced water-solubility.

  合成了17种新颖的3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四氮杂-8-甲酸酯和甲酰胺衍生物，并评估了它们对7种人实体瘤和一种人白血病HL-60细胞系的生长抑制作用。化合物IVa显示出比其他化合物和阳性对照替莫唑胺更高的活性。在IVa浓度为40 mg/mL时，所有检测的肿瘤细胞存活率均低于10%。酯类化合物对HL-60细胞的抗肿瘤活性比酰胺类和替莫唑胺更强。这些化合物还表现出显著增强的水溶性。
• [EN] TARGETED THERAPEUTICS<br/>[FR] THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2015038649A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present invention provides pharmacological compounds including an effector moiety conjugated to a binding moiety that directs the effector moiety to a biological target of interest. Likewise, the present invention provides compositions, kits, and methods (e.g., therapeutic, diagnostic, and imaging) including the compounds. The compounds can be described as a protein interacting binding moiety-drug conjugate (SDC-TRAP) compounds, which include a protein interacting binding moiety and an effector moiety. For example, in certain embodiments directed to treating cancer, the SDC-TRAP can include an Hsp90 inhibitor conjugated to a cytotoxic agent as the effector moiety.

  本发明提供了包括与将效应子导向至感兴趣的生物靶点的结合基团共轭的药理化合物。同样，本发明提供了包括这些化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。这些化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合基团-药物共轭（SDC-TRAP）化合物，其中包括蛋白质相互作用结合基团和效应子。例如，在针对治疗癌症的某些实施方式中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂共轭到细胞毒性药剂作为效应子。
• [EN] 3-SUBSTITUTED-8-SUBSTITUTED-3H IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TETRAZIN-4-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS 3H-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TÉTRAZIN-4-ONE 3-SUBSTITUÉS-8-SUBSTITUÉS ET LEUR UTILISATION
  申请人：PHARMINOX LTD

  公开号：WO2010149968A1

  公开（公告）日：2010-12-29

  The present invention pertains generally to the field of therapeutic compounds, and more specifically to 3-substituted-8-substituted-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one compounds of the following formula, wherein -A and -B are as defined herein (collectively referred to herein as 38TM compounds): (1). The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit cell proliferation, and in the treatment of proliferative disorders such as cancer, etc., and methods of preparing such compounds.

  本发明一般涉及治疗化合物领域，更具体地涉及以下公式的3-取代-8-取代-3H-咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四唑-4-酮化合物，其中-A和-B如本文所定义（统称为38TM化合物）：（1）。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物，以及利用这种化合物和组合物在体外和体内抑制细胞增殖，治疗增生性疾病如癌症等的用途，以及制备这种化合物的方法。
• TEMOZOLOMIDE COMPOUNDS, POLYMERS PREPARED THEREFROM, AND METHOD OF TREATING A DISEASE
  申请人：The University of Massachusetts

  公开号：US20180079754A1

  公开（公告）日：2018-03-22

  A temozolomide compound according to formula (I) is described, wherein R 1 , L 1 , and X are defined herein. The temozolomide compound can be used to prepare polymers comprising temozolomide. Additionally, the polymers comprising temozolomide can be particularly useful in the treatment of certain diseases.

  根据公式（I）描述了一种特莫唑胺化合物，其中R1，L1和X在此处定义。该特莫唑胺化合物可用于制备包含特莫唑胺的聚合物。此外，包含特莫唑胺的聚合物在治疗某些疾病方面可能特别有用。
• Hydroxamic Acids Immobilized on Resins (HAIRs): Synthesis of Dual‐Targeting HDAC Inhibitors and HDAC Degraders (PROTACs)
  作者：Laura Sinatra、Jan J. Bandolik、Martin Roatsch、Melf Sönnichsen、Clara T. Schoeder、Alexandra Hamacher、Andrea Schöler、Arndt Borkhardt、Jens Meiler、Sanil Bhatia、Matthias U. Kassack、Finn K. Hansen

  DOI：10.1002/anie.202006725

  日期：2020.12.7

  discovery of a series of alkylating HDACi using a pharmacophore‐linking strategy. For the parallel synthesis of the target compounds, we developed an efficient solid‐phase‐supported protocol using hydroxamic acids immobilized on resins (HAIRs) as stable and versatile building blocks for the preparation of functionalized HDACi. The most promising compound, 3 n, was significantly more active in apoptosis

  通过多靶点药物抑制多个癌症相关途径是现代抗癌药物发现中的一种新兴方法。在这里，基于组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 和烷化剂之间已确立的协同作用，我们提出了一系列使用药效团连接策略的烷化 HDACi 的发现。为了并行合成目标化合物，我们开发了一种有效的固相支持方案，使用固定在树脂上的异羟肟酸（HAIR）作为稳定且通用的构建块来制备功能化 HDACi。最有前途的化合物3 n在细胞凋亡诱导、半胱天冬酶 3/7 激活和 DNA 损伤 (γ-H2AX) 形成方面的活性明显高于任一活性成分单独的活性总和。此外，为了证明我们预装树脂的实用性，HAIR 方法成功扩展到概念验证蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的合成，该嵌合体可有效降解组蛋白脱乙酰酶。