氰基替莫唑胺 | 114601-31-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 中文名称: 氰基替莫唑胺
• 中文别名: 2-异丙苯基-5-苯基四氮唑；氰基 替莫唑胺
• 英文名称: cyanotemozolomide
• 英文别名: 8-cyano-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-tetrazin-4-one；3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carbonitrile
• CAS: 114601-31-9
• 化学式: C₆H₄N₆O
• mdl: MFCD09263700
• 分子量: 176.137
• InChiKey: VVSHZIRQNZADET-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  415.3±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.74±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  丙酮（少量溶解）、DMSO（少量溶解）、乙酸乙酯（少量溶解）、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.2
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  86.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氰基替莫唑胺 在 盐酸 作用下， 反应 3.0h， 以89.3%的产率得到Temozolomide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing temozolomide

  摘要：

  本发明提供了一种制备高纯度替莫唑胺碱的方法，包括通过使用阴离子交换树脂从纯化母液中回收。通过将替莫唑胺盐酸盐与有机酸、水溶性有机溶剂和水的混合物处理，在酸性介质中获得替莫唑胺自由碱。由于替莫唑胺对碱性pH值的高敏感性，包括回收在内的这一过程尤为有利，因为它能够在酸性条件下获得高产量的高纯度替莫唑胺碱。生产替莫唑胺碱的方法包括在酸性介质中水解起始物质8-氰基-3-甲基-[3H]-咪唑[5,1-d]-四氮唑-4-酮，以高产率获得高纯度的替莫唑胺盐酸盐。

  公开号：

  US20060183898A1
• 作为产物：
  描述：

  替莫唑胺 在 氯化亚砜 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以78%的产率得到氰基替莫唑胺
  参考文献：
  名称：

  咪唑四嗪的可调稳定性导致胶质母细胞瘤的有效化合物。

  摘要：

  即使在个性化医学和免疫疗法的时代，替莫唑胺（TMZ），一种小分子DNA烷基化剂，仍然是胶质母细胞瘤（GBM）的护理标准。TMZ具有异常的作用方式，可通过体内水解自发转化为其活性成分。尽管TMZ已获得FDA批准长达20年之久，但对于肿瘤表达抗性酶MGMT并通过骨髓抑制引起全身毒性的患者，TMZ几乎没有益处。TMZ于1984年首次合成，但由于TMZ的化学敏感性，无法获得某些关键衍生物，这排除了对咪唑四嗪结构与生物活性之间联系的广泛探索。在这里，我们试图辨别咪唑并四嗪的水解稳定性和抗癌活性之间的关系，目的是确定前药激活的最佳时机，并通过增加血脑屏障的渗透性来开发具有增强功效的合适化合物。这项工作需要开发新的合成方法，以便在咪唑并四嗪的C8位上获得以前未开发的功能（例如脂族，酮，卤素和芳基）。通过合成和评估一系列具有一定范围水稳定性（0.5至40 h）的化合物，我们基于C8取代基的Hammett常

  DOI：

  10.1021/acschembio.8b00864

文献信息

• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARING TEMOZOLOMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE TÉMOZOLOMIDE
  申请人：IND SWIFT LAB LTD

  公开号：WO2010140168A1

  公开（公告）日：2010-12-09

  A process for preparing temozolomide by employing mild reaction and easy isolation of temozolomide is provided.

  提供一种通过采用温和反应和易于分离的方法制备替莫唑胺的过程。
• A new synthesis of temozolomide
  作者：Martin J. Wanner、Gerrit-Jan Koomen

  DOI：10.1039/b205614c

  日期：2002.8.8

  An efficient condensation reaction between nitrosoimidazoles and phenyl methylcarbazate forms the basis of a new synthetic route to phenyloxycarbonyl substituted triazenylimidazoles. Exposure of these triazenes to diffuse daylight is sufficient to induce (E) to (Z)-isomerization of the triazene –NN– bond, resulting in spontaneous formation of temozolomide in high yield.

  亚硝基咪唑和甲基咔嗪酸苯酯之间的高效缩合反应为苯氧羰基取代的三嗪基咪唑的新合成路线奠定了基础。将这些三氮烯暴露在扩散的日光下，足以诱导三氮烯 -NN- 键的（E）到（Z）异构化，从而自发形成高产率的替莫唑胺。
• Tetrazines
  申请人：MAY & BAKER LIMITED

  公开号：EP0252682A2

  公开（公告）日：1988-01-13

  Tetrazines of the formula: wherein R¹ represents cycloalkyl, optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl, A¹ represents nitrogen or -CR³= wherein R³ represents hydrogen or a substituent, A² represents nitrogen or, when A¹ represents nitrogen, A² represents nitrogen or a group -CR³= as hereinbefore defined, Z¹ represents oxygen or sulphur, and R² represents a cyano or azidocarbonyl group or a group of the formula -COZ²R⁹, -CONHOR⁹, -CONHNR⁹R¹⁰, -CONHNHCOOR⁹, -CONHNHCONHR⁹ -COCR¹¹=N₂, -CONHR¹² or -CON=S(O)R¹³R¹⁴ wherein Z² is oxygen or sulphur and R⁹ and R¹⁰ each represents hydrogen, alkyl which may carry an optionally substituted phenyl substituent, or represents optionally substituted phenyl, R¹¹ represents hydrogen or alkyl, and R¹² represents optionally substituted alkyl and R¹³ and R¹⁴ each represent alkyl, and when R¹, R², or R³ represents or contains an acidic group, salts thereof are useful as pharmaceuticals; processes for their preparation and new intermediates are described.

  式中的四嗪： 其中 R¹ 代表环烷基、任选取代的烷基、烯基或炔基，A¹ 代表氮或-CR³= 其中 R³ 代表氢或取代基，A² 代表氮或当 A¹ 代表氮时、Z¹ 代表氧或硫，R² 代表氰基或叠氮羰基或式-COZ²R⁹、-CONHOR⁹、-CONHNR⁹R¹⁰、-CONHNHCOOR⁹、-CONHNHCONHR⁹ -COR¹=N₂的基团、-CONHR¹²或-CON=S(O)R¹³R¹⁴，其中 Z² 是氧或硫，R⁹和 R¹⁰ 各自代表氢、可带有任选取代的苯基取代基的烷基或代表任选取代的苯基、 R¹¹代表氢或烷基，R¹²代表任选取代的烷基，R¹³和R¹⁴各自代表烷基，当R¹、R²或R³代表或含有酸性基团时，其盐可用作药物；描述了其制备工艺和新的中间体。
• Temozolomide storage system
  申请人：Braverman Oleg

  公开号：US20060222792A1

  公开（公告）日：2006-10-05

  The present invention provides an improved storage system for temozolomide, which preferably includes one or more bags (e.g., 3 bags, optionally containing a desiccant interposed between two of the bags). The storage system of the present invention can maintain temozolomide as a white, stable, and dry material after long periods of storage. The present invention also provides methods of producing and storing temozolomide as a stable, white solid.

  本发明提供了一种改进的替莫唑胺储存系统，它最好包括一个或多个袋子（例如 3 个袋子，其中两个袋子之间可选择装有干燥剂）。本发明的储存系统可以使替莫唑胺在长期储存后保持白色、稳定和干燥。本发明还提供了生产和储存稳定的白色固体替莫唑胺的方法。
• 一种替莫唑胺中间体化合物
  申请人：鲁南制药集团股份有限公司

  公开号：CN114591247A

  公开（公告）日：2022-06-07

  本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替莫唑胺中间体化合物。本发明以5‑氨基‑1H‑咪唑‑4‑腈为起始原料，与N,N'‑羰基二咪唑反应得替莫唑胺新中间体5‑氨基‑1‑(1H‑咪唑‑1‑羰基)‑1H‑咪唑‑4‑腈。同时本发明提供了该新中间体化合物用于制备替莫唑胺的方法：5‑氨基‑1‑(1H‑咪唑‑1‑羰基)‑1H‑咪唑‑4‑腈与甲胺盐酸盐反应，所得产物经重氮化后环合后氰基水解得替莫唑胺。本发明提供的新中间体合成方法简单，新中间体与甲胺盐酸盐反应可有效避免剧毒试剂异氰酸甲酯以及毒性和刺激性较大的甲氨基甲酰氯的使用，一步实现重氮化和闭环反应，避免了不稳定重氮盐的分离。该合成路线短，收率高，反应条件温和，工艺稳定，适合大量的工业化生产。