1-(3-溴丙氧基)-2,4,5-三氯苯 | 29102-72-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 1-(3-溴丙氧基)-2,4,5-三氯苯
• 英文名称: 3-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-propylbromid
• 英文别名: 1-(3-Bromopropoxy)-2,4,5-trichlorobenzene
• CAS: 29102-72-5
• 化学式: C₉H₈BrCl₃O
• 分子量: 318.425
• InChiKey: JFPLHTXLQHQPOR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  9.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3-溴丙氧基)-2,4,5-三氯苯 在 sodium cyanide 、 乙醇 作用下， 生成 4-(2,4,5-trichloro-phenoxy)-butyronitrile
  参考文献：
  名称：

  植物生长物质：ω-芳基-和ω-芳氧基-烷基羧酸

  摘要：

  结合植物生长活性的研究，合成了许多 R[CH2]CO2H 型羧酸。它们包括 ω-取代的烷基羧酸的五个同源系列的前六或七个成员，即邻甲氧基苯氧基-、对氯苯氧基-、2:4-二氯苯氧基-、2:4:5-三氯苯氧基-和 1-萘基-烷基羧酸；和五个1-萘基-烷基羧酸，其中烷基链被支化或以其他方式改性。苯氧酸是通过经典方法制备的，但对于许多 1-萘酸，采用了涉及使用有机镉化合物的方法。

  DOI：

  10.1002/jsfa.2740070504
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三氯苯酚 、 1,3-二溴丙烷 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 1-(3-溴丙氧基)-2,4,5-三氯苯
  参考文献：
  名称：

  新型二氢-1,3,5-三嗪作为人DHFR抑制剂的设计，合成，对接研究和生物学评估

  摘要：

  在分子对接作用的基础上，设计合成了一系列带有杂原子螺环的二氢-1,3,5-三嗪衍生物，并对其生物学活性进行了评价。化合物A2，A5，B1和B3显示有效的人二氢叶酸还原酶（hDHFR）抑制活性，相对于参考药物甲氨蝶呤（MTX），IC 50值为7.46 nM，3.72 nM，6.46 nM，4.08 nM。从分子对接的结果可以得出结论，由柔性残基Phe31变形产生的构象空间有利于螺环的结合，而将杂原子插入螺环中可能会增加结合亲和力。有24种化合物具有对多种肿瘤细胞系（HCT116，A549，HL-60，HepG2和MDA-MB-231）具有广谱抗增殖活性的化合物50个值，范围从0.79至0.001μM。在人肺泡基底上皮细胞系A549异种移植模型中确定化合物A2的体内抗肿瘤活性。这项研究提供了具有高抑制活性的靶向hDHFR的新型抗癌药，并具有新型分子支架与hDHFR的结合模式。这为进一步开发新型hDHFR抑制剂提供了有力的支持。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.11.010

文献信息

• N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines
  申请人：Jacobus Pharmaceutical Co. Inc.

  公开号：US05322858A1

  公开（公告）日：1994-06-21

  There are provided compounds of the formula ##STR1## wherein R.sup.1 is a substituted or unsubstituted divalent aliphatic group of 1 to 16 carbon atoms; wherein the substituents are mono or poly and are selected from the group consisting of lower alkyl, aryl and arlkyl, R.sup.3 is selected from the group consisting of same group of values as R.sup.5, R.sup.5 is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyl of 1-10 carbon atoms, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl of 3-8 carbon atoms, wherein the substituents are mono or poly and are selected from the group consisting of lower alkyl, cycloalkyl of 3-8 carbon atoms, lower alkenyl, lower alkynyl, nitro, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, phenyl loweralkyl, phenyl, mono and polyhalophenyl, phenoxy, mono and polyhalophenoxy, R.sup.6 and R.sup.7 may be the same or different and are hydrogen, alkanoyl or alkoxyalkanoyl, R.sup.7 may also have the same value as R.sup.5, Y is oxygen or sulfur, m is 0 or 1, q is 0 or 1, wherein the prefix alk designates moieties which are straight chain or branched chain, and the term lower designates 1-6 carbon atoms and the unmodified term alk signifies 1-24 carbon atoms, the respective tautomers thereof, the pharmaceutically acceptable salts and addition salts thereof and the hydrates of said salts and addition salts. There are further provided methods of protecting subjects liable thereto from infections caused by an organism of the group Plasmodium sp., Mycobacterium sp. and Pneumocystis carinii by administering to a subject liable to such infection, a prophylactically effective amount of a compound of the foregoing formula. These compounds will also reduce the level of infection where said subjects have already been infected.

  提供了以下化合物的化学式：##STR1## 其中R.sup.1是1到16个碳原子的取代或未取代的二价脂肪族基团；其中取代基是单一或多取代基，选择自较低烷基、芳基和芳基烷基的群体，R.sup.3选择自与R.sup.5相同的值的群体，R.sup.5选择自取代和未取代的1-10个碳原子的烷基、芳基、3-8个碳原子的环烷基和杂环烷基的群体，其中取代基是单一或多取代基，选择自较低烷基、3-8个碳原子的环烷基、较低烯基、较低炔基、硝基、较低烷氧基、较低烷氧羰基、苯基较低烷基、苯基、单一和多卤苯基、苯氧基、单一和多卤苯氧基，R.sup.6和R.sup.7可能相同或不同，是氢、烷酰基或烷氧基烷酰基，R.sup.7也可能与R.sup.5具有相同的值，Y是氧或硫，m为0或1，q为0或1，其中前缀alk表示直链或支链的基团，术语lower表示1-6个碳原子，未修改的术语alk表示1-24个碳原子，它们的各种互变异构体，药学上可接受的盐及其加合盐和所述盐和加合盐的水合物。还提供了一种保护易受感染的受试者免受由Plasmodium sp.、Mycobacterium sp.和Pneumocystis carinii组织引起的感染的方法，通过向易受感染的受试者投予上述化合物的预防有效量。这些化合物还将减少已被感染的受试者的感染水平。
• Flexible diaminodihydrotriazine inhibitors of Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase: Binding strengths, modes of binding and their antimalarial activities
  作者：Sumalee Kamchonwongpaisan、Netnapa Charoensetakul、Choladda Srisuwannaket、Supannee Taweechai、Roonglawan Rattanajak、Jarunee Vanichtanankul、Danoo Vitsupakorn、Uthai Arwon、Chawanee Thongpanchang、Bongkoch Tarnchompoo、Tirayut Vilaivan、Yongyuth Yuthavong

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112263

  日期：2020.6

  and shown to inhibit P. falciparum dihydrofolate reductase (PfDHFR) of the wild type or those carrying either single (S108N), double (C59R + S108N and A16V + S108T), triple (N51I + C59R + S108N and C59R + S108N + I164L) or quadruple (N51I + C59R + S108N + I164L) mutations, responsible for antifolate resistance. The flexibility of the side chain at position N1 has been included in the design so as to avoid

  已开发出一系列灵活的二氨基二氢三嗪或环鸟嘌呤（Cyc）类似物，并显示可抑制野生型的恶性疟原虫二氢叶酸还原酶（PfDHFR）或携带单个（S108N），携带两个（C59R + S108N和A16V + S108T），携带三个（N51I + C59R + S108N和C59R + S108N + I164L）或四倍（N51I + C59R + S108N + I164L）突变，引起抗叶酸耐药性。设计中已包括位置N1的侧链的柔性，以避免与抗性突变体的残基108的侧链发生不利的空间相互作用。许多抑制剂对突变酶的抑制常数在低纳摩尔区域。用A16V和S108N系列突变体都实现了药物结合效率的重新获得。为与突变型酶最佳相互作用而设计的某些酶抑制剂复合物的X射线研究表明，结合模式与Ki值一致。这些化合物中的许多对具有突变酶的抗性恶性疟原虫显示出优异的抗疟活性，并且对哺乳动物细胞显示出低细胞毒性，使其成为抗疟药物的进一步开发的良好候选者。
• 二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法、组 合物及应用
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN103664972B

  公开（公告）日：2016-02-10

  本发明公开了二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法、组合物及应用。该二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法包括：方法一：将通式IV化合物与通式V化合物反应制备得到通式I化合物；方法二：在酸性条件下，将通式VIII化合物与通式II化合物混合，进行环合反应，得通式I所示的化合物。本发明还提供了上述二氨基二氢三嗪衍生物或其盐在制备人二氢叶酸还原酶抑制剂、防治肿瘤药物或防治细菌性感染疾病药物中的应用。本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述二氨基二氢三嗪衍生物和/或其盐，以及药学上可接受的载体。本发明的二氨基二氢三嗪螺杂环衍生物对人二氢叶酸还原酶、肿瘤细胞、细菌具有优异的抑制活性。
• Malarial dihydrofolate reductase as a paradigm for drug development against a resistance-compromised target
  作者：Yongyuth Yuthavong、Bongkoch Tarnchompoo、Tirayut Vilaivan、Penchit Chitnumsub、Sumalee Kamchonwongpaisan、Susan A. Charman、Danielle N. McLennan、Karen L. White、Livia Vivas、Emily Bongard、Chawanee Thongphanchang、Supannee Taweechai、Jarunee Vanichtanankul、Roonglawan Rattanajak、Uthai Arwon、Pascal Fantauzzi、Jirundon Yuvaniyama、William N. Charman、David Matthews

  DOI：10.1073/pnas.1204556109

  日期：2012.10.16

  Malarial dihydrofolate reductase (DHFR) is the target of antifolate antimalarial drugs such as pyrimethamine and cycloguanil, the clinical efficacy of which have been compromised by resistance arising through mutations at various sites on the enzyme. Here, we describe the use of cocrystal structures with inhibitors and substrates, along with efficacy and pharmacokinetic profiling for the design, characterization, and preclinical development of a selective, highly efficacious, and orally available antimalarial drug candidate that potently inhibits both wild-type and clinically relevant mutated forms of Plasmodium falciparum (Pf) DHFR. Important structural characteristics of P218 include pyrimidine side-chain flexibility and a carboxylate group that makes charge-mediated hydrogen bonds with conserved Arg122 (PfDHFR-TS amino acid numbering). An analogous interaction of P218 with human DHFR is disfavored because of three species-dependent amino acid substitutions in the vicinity of the conserved Arg. Thus, P218 binds to the active site of PfDHFR in a substantially different fashion from the human enzyme, which is the basis for its high selectivity. Unlike pyrimethamine, P218 binds both wild-type and mutant PfDHFR in a slow-on/slow-off tight-binding mode, which prolongs the target residence time. P218, when bound to PfDHFR-TS, resides almost entirely within the envelope mapped out by the dihydrofolate substrate, which may make it less susceptible to resistance mutations. The high in vivo efficacy in a SCID mouse model of P. falciparum malaria, good oral bioavailability, favorable enzyme selectivity, and good safety characteristics of P218 make it a potential candidate for further development.

  疟原虫二氢叶酸还原酶（DHFR）是抗叶酸类抗疟药物如嘧啶嗪和环戊鸟苷的靶点，但其临床疗效已因酶上各个位点突变导致耐药性而受到影响。在此，我们描述了利用与抑制剂和底物的共晶结构，以及功效和药代动力学分析进行设计、表征和临床前开发的选择性、高效、口服可用的抗疟药候选药物，可有效抑制野生型和临床相关的突变型疟原虫（Pf）DHFR。 P218的重要结构特征包括嘧啶侧链的灵活性和羧酸基团，它与保守的Arg122（PfDHFR-TS氨基酸编号）形成电荷介导的氢键。P218与人类DHFR的类似相互作用不利于发生，因为在保守的Arg附近存在三个物种特异性氨基酸替换。因此，P218以与人类酶截然不同的方式结合于PfDHFR的活性位点，这是其高选择性的基础。与嘧啶嗪不同，P218以缓慢进入/缓慢离开的紧密结合模式结合于野生型和突变型PfDHFR，这延长了靶点驻留时间。当P218结合于PfDHFR-TS时，几乎完全处于二氢叶酸底物描绘的包络内，这可能使其不易受到耐药突变的影响。P218在SCID小鼠模型中对P. falciparum疟疾的高体内功效、良好的口服生物利用度、有利的酶选择性和良好的安全特性使其成为进一步开发的潜在候选药物。
• Phenoxypropoxybiguanides, Prodrugs of DHFR−Inhibiting Diaminotriazine Antimalarials
  作者：Norman P. Jensen、Arba L. Ager、Robert A. Bliss、Craig J. Canfield、Barbara M. Kotecka、Karl H. Rieckmann、Jacek Terpinski、David P. Jacobus

  DOI：10.1021/jm010089z

  日期：2001.11.1

  A total of 34 analogues of the biguanide PS-15 (5s), a prodrug of the diaminotriazine WR99210 (8s), have been prepared. Several of them, such as 5b (PS-33) and 5m. (PS-26), maintain or exceed the in vivo activity of PS-15 while not requiring the use of highly regulated starting materials. The putative diaminotriazine metabolites of these new analogues (compounds 8) have also been prepared and shown to maintain the activity against resistant P. falciparum strains. The structure-activity relationships of biguanides 5 and putative metabolites 8 are discussed.