(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]butanoyl]amino]hexanoic acid | 952411-90-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]butanoyl]amino]hexanoic acid
• CAS: 952411-90-4
• 化学式: C₅₄H₇₁N₁₅O₁₂
• 分子量: 1122.25
• InChiKey: RAGXANGMSQHYJG-HPSWGXSQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.5
• 重原子数：
  81
• 可旋转键数：
  34
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  419
• 氢给体数：
  11
• 氢受体数：
  20

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以148 mg的产率得到(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-6-[[(4S)-4-carboxy-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]butanoyl]amino]hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  由纤溶酶和组织蛋白酶 B 切割的甲氨蝶呤结合白蛋白前药的合成、切割特征和抗肿瘤功效

  摘要：

  组织蛋白酶 B 和纤溶酶是细胞内或细胞外蛋白酶，在多种实体瘤中过度表达。为了利用这两种蛋白酶作为前药肿瘤特异性裂解的分子靶点，开发了一种结合白蛋白的甲氨蝶呤制剂，其中结合了肽序列 D-Ala-Phe-Lys 作为蛋白酶底物。由于在实体瘤中被动积累，白蛋白是细胞抑制剂的合适载体。通过将肽接头 EMC-D-Ala-Phe-Lys (Boc)-Lys-OH（EMC = ε-马来酰亚胺己酸）与 α-叔丁基保护的甲氨蝶呤的 γ-COOH 基团偶联来进行合成。在切割保护基团并在反相 HPLC 上纯化后，获得了高度水溶性的甲氨蝶呤 - 肽衍生物，可快速且选择性地与人血清白蛋白结合。前药的白蛋白结合形式被证明可以被组织蛋白酶 B 和纤溶酶以及在卵巢癌匀浆 (OVCAR-3) 中有效裂解，释放出甲氨蝶呤 - 赖氨酸衍生物。在 OVCAR ‐3 异种移植模型中，与剂量为 4 × 100 mg / kg [T /

  DOI：

  10.1002/ardp.200700025

文献信息

• Synthesis, Cleavage Profile, and Antitumor Efficacy of an Albumin-Binding Prodrug of Methotrexate that is Cleaved by Plasmin and Cathepsin B
  作者：André Warnecke、Iduna Fichtner、Gretel Saß、Felix Kratz

  DOI：10.1002/ardp.200700025

  日期：2007.8

  The albumin‐bound form of the prodrug was shown to be efficiently cleaved by cathepsin B and plasmin as well as in an ovarian carcinoma homogenate (OVCAR‐3) liberating a methotrexate‐lysine derivative. In an OVCAR‐3 xenograft model, the prodrug at a dose of 4×15 mg/kg methotrexate equivalents demonstrated distinctly superior antitumor efficacy compared to free methotrexate at a dose of 4×100 mg/kg [T/C(%)

  组织蛋白酶 B 和纤溶酶是细胞内或细胞外蛋白酶，在多种实体瘤中过度表达。为了利用这两种蛋白酶作为前药肿瘤特异性裂解的分子靶点，开发了一种结合白蛋白的甲氨蝶呤制剂，其中结合了肽序列 D-Ala-Phe-Lys 作为蛋白酶底物。由于在实体瘤中被动积累，白蛋白是细胞抑制剂的合适载体。通过将肽接头 EMC-D-Ala-Phe-Lys (Boc)-Lys-OH（EMC = ε-马来酰亚胺己酸）与 α-叔丁基保护的甲氨蝶呤的 γ-COOH 基团偶联来进行合成。在切割保护基团并在反相 HPLC 上纯化后，获得了高度水溶性的甲氨蝶呤 - 肽衍生物，可快速且选择性地与人血清白蛋白结合。前药的白蛋白结合形式被证明可以被组织蛋白酶 B 和纤溶酶以及在卵巢癌匀浆 (OVCAR-3) 中有效裂解，释放出甲氨蝶呤 - 赖氨酸衍生物。在 OVCAR ‐3 异种移植模型中，与剂量为 4 × 100 mg / kg [T /