MC70 | 1031367-64-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: MC70
• 英文别名: 4'-((6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-ol；4-[4-[(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methyl]phenyl]phenol
• CAS: 1031367-64-2
• 化学式: C₂₄H₂₅NO₃
• 分子量: 375.467
• InChiKey: ATYXTVKHMLAWBZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  536.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.183±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  MC70 在 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 6,7-dimethoxy-2-((4'-(3-((4-(phenylsulfonyl)-1,2,5-oxadiazol-3yl)oxy)ethoxy)biphenyl-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  参考文献：
  名称：

  四氢异喹啉衍生物的结构-活性关系研究：[4'-（（6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1 H-异喹啉-2-基甲基）联苯-4-醇]（MC70）通过柔性烷基链与Furazan部分增加了P-糖蛋白的强效和选择性配体

  摘要：

  P-糖蛋白（P-gp）是在许多战略性生物屏障中表达的众所周知的膜转运蛋白，在其中发挥了至关重要的保护作用。相反，它是多药耐药性（MDR）的主要原因之一，能够排出许多化学治疗药。在先前研究的发展中，创建了一个小的化合物文库，将各种取代的呋喃山环与著名的P-gp抑制剂MC70结合在一起。评估了这些化合物对P-gp和另一种转运蛋白（MRP1）的效能，表观渗透性（P app）及其诱导ATPase活性的能力，从而描绘出完整的功能概况。与铅化合物不同，它们显示了底物的作用机理和对P-gp的高选择性。有关其活性的数据范围从低微摩尔到亚纳摩尔EC 50，最有趣的化合物是15（0.97 nM），19（1.3 nM），25（0.60 nM）和27（0.90 nM）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00252
• 作为产物：
  描述：

  4'-羟基联苯-4-羧酸 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 硫酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 10.25h， 生成 MC70
  参考文献：
  名称：

  新的四氢异喹啉衍生物克服了脑血屏障和成胶质细胞瘤体外的Pgp活性。

  摘要：

  P-糖蛋白（Pgp）决定了对多种形式的胶质母细胞瘤（GB）药物的耐药性。实际上，Pgp在GB干细胞和脑血屏障（BBB）（大脑周围的特殊内皮细胞）中高度表达。在BBB和GB中抑制Pgp活性仍然是一个挑战。在这里，我们测试了小分子四氢异喹啉衍生物文库对Pgp≤50 nM的EC50在原代人BBB细胞和患者来源的GB样品中的功效，从中我们分离出了分化/贴壁细胞（AC，即Pgp-阴性/阿霉素敏感性细胞）和干细胞（神经球，NS，即Pgp阳性/阿霉素耐药细胞）。以1 nM使用的三种化合物增加了阿霉素（Pgp的典型底物）在BBB单层上的递送，而不改变其他转运蛋白的表达和活性。这些化合物增加了NS中的药物积累，恢复了阿霉素诱导的坏死和凋亡，并降低了细胞活力。在共培养系统中，添加到BBB腔表面的化合物增加了阿霉素向在BBB下生长的NS的递送，并挽救了药物的细胞毒性。我们的工作确定了在低纳摩尔浓度下具有活性的P

  DOI：

  10.3390/molecules23061401

文献信息

• 4-Biphenyl and 2-naphthyl substituted 6,7-dimethoxytetrahydroisoquinoline derivatives as potent P-gp modulators
  作者：Nicola Antonio Colabufo、Francesco Berardi、Mariangela Cantore、Maria Grazia Perrone、Marialessandra Contino、Carmela Inglese、Mauro Niso、Roberto Perrone、Amalia Azzariti、Grazia Maria Simone

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.01.055

  日期：2008.4.1

  this series whilst the presence of hydroxy or methoxy substituents seems to be negligible. In the naphthyl series, both the basicity and the presence of H-bond donor or acceptor groups seem to be negligible. Moreover, the lipophilicity did not influence the P-gp inhibition activity of each series. Specific biological assays have been carried out to establish the P-gp interacting mechanism of tested

  从铅化合物1（EC（50）= 1.64 microM）开始，其非碱性核已在构象上受到4-联苯和2-萘基部分的限制。在每个系列中，我们研究了H键供体或受体取代基，碱度和亲脂性（clogP）的存在是否与受试化合物的P-gp抑制活性相关。在联苯系列中，衍生物4d表现出最好的结果（EC（50）= 0.05 microM）。发现相应酰胺3d的活性较低（EC（50）= 3.5 microM），确定碱性在该系列中的重要性，而羟基或甲氧基取代基的存在似乎可以忽略不计。在萘系列中，碱度和氢键供体或受体基团的存在似乎都可以忽略不计。此外，亲脂性不影响每个系列的P-gp抑制活性。已经进行了特定的生物学测定，以建立区分底物和抑制剂的被测化合物的P-gp相互作用机制。而且，化合物4d表现出有效的P-gp抑制活性，并且对BCRP泵具有良好的选择性。
• A Potent and Selective P-gp Modulator for Altering Multidrug Resistance Due to Pump Overexpression
  作者：Stefano Guglielmo、Marialessandra Contino、Loretta Lazzarato、Maria Grazia Perrone、Marco Blangetti、Roberta Fruttero、Nicola Antonio Colabufo

  DOI：10.1002/cmdc.201500538

  日期：2016.2

  In this study a small library of alkyl/oxyalkyl derivatives of MC70 [4′‐(6,7‐dimethoxy‐3,4‐dihydro‐1H‐isoquinolin‐2‐ylmethyl)biphenyl‐4‐ol], a well‐known P‐gp inhibitor, was synthesized through straightforward functionalization of the phenolic group present in the structure of MC70. All compounds were characterized for their effect on P‐gp, proving capable of blocking P‐gp‐mediated calcein‐AM efflux

  P-糖蛋白（P-gp）是负责主动转运几种内源性和外源性物质的膜蛋白。它构成防御机制，同时严重损害了抗肿瘤化学疗法的成功率。在这项研究中，MC70 [4'-（（6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1 H-异喹啉-2-基甲基）联苯-4-醇]的烷基/氧烷基衍生物的小型文库P-gp抑制剂是通过将MC70结构中存在的酚基团直接官能化而合成的。所有化合物均以其对P-gp的作用为特征，并证明其具有充当该转运蛋白高亲和力底物的能力，能够以微摩尔浓度阻断P-gp介导的钙黄绿素-AM流出。令人兴奋的是，化合物4[6,7-二甲氧基-2-（（（4'-丁氧基联苯-4-基）甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉]]的纳摩尔浓度低（5.2 n m），具有独特的活性，可发挥作用既作为正构构调节剂，又作为转运蛋白的底物。还描述了MC70的新的和更有效的合成方法。
• Comparison of In Vitro Assays in Selecting Radiotracers for In Vivo P-Glycoprotein PET Imaging
  作者：Renske Raaphorst、Heli Savolainen、Mariangela Cantore、Evita van de Steeg、Aren van Waarde、Nicola Colabufo、Philip Elsinga、Adriaan Lammertsma、Albert Windhorst、Gert Luurtsema

  DOI：10.3390/ph10030076

  日期：——

  Positron emission tomography (PET) imaging of P-glycoprotein (P-gp) in the blood-brain barrier can be important in neurological diseases where P-gp is affected, such as Alzheimer´s disease. Radiotracers used in the imaging studies are present at very small, nanomolar, concentration, whereas in vitro assays where these tracers are characterized, are usually performed at micromolar concentration, causing often discrepant in vivo and in vitro data. We had in vivo rodent PET data of [11C]verapamil, (R)-N-[18F]fluoroethylverapamil, (R)-O-[18F]fluoroethyl-norverapamil, [18F]MC225 and [18F]MC224 and we included also two new molecules [18F]MC198 and [18F]KE64 in this study. To improve the predictive value of in vitro assays, we labeled all the tracers with tritium and performed bidirectional substrate transport assay in MDCKII-MDR1 cells at three different concentrations (0.01, 1 and 50 µM) and also inhibition assay with P-gp inhibitors. As a comparison, we used non-radioactive molecules in transport assay in Caco-2 cells at a concentration of 10 µM and in calcein-AM inhibition assay in MDCKII-MDR1 cells. All the P-gp substrates were transported dose-dependently. At the highest concentration (50 µM), P-gp was saturated in a similar way as after treatment with P-gp inhibitors. Best in vivo correlation was obtained with the bidirectional transport assay at a concentration of 0.01 µM. One micromolar concentration in a transport assay or calcein-AM assay alone is not sufficient for correct in vivo prediction of substrate P-gp PET ligands.

  对血脑屏障中的 P-糖蛋白（P-gp）进行正电子发射断层扫描（PET）成像，对于 P-gp 受影响的神经系统疾病（如阿尔茨海默病）非常重要。成像研究中使用的放射性示踪剂的浓度非常小，只有纳摩尔级，而体外检测这些示踪剂时，通常是在微摩尔浓度下进行的，因此体内和体外数据往往不一致。我们已获得[11C]维拉帕米、(R)-N-[18F]氟乙基维拉帕米、(R)-O-[18F]氟乙基-去甲维拉帕米、[18F]MC225 和 [18F]MC224 的体内啮齿动物 PET 数据，本研究还包括两种新分子[18F]MC198 和 [18F]KE64 。为了提高体外检测的预测价值，我们用氚标记了所有示踪剂，并在 MDCKII-MDR1 细胞中以三种不同的浓度（0.01、1 和 50 µM）进行了双向底物转运检测，还用 P-gp 抑制剂进行了抑制检测。作为比较，我们在 Caco-2 细胞中使用了浓度为 10 µM 的非放射性分子进行转运试验，在 MDCKII-MDR1 细胞中使用了钙黄绿素-AM 进行抑制试验。所有 P-gp 底物的转运都与剂量有关。在最高浓度（50 µM）下，P-gp 饱和度与 P-gp 抑制剂处理后的情况相似。双向转运试验在 0.01 µM 浓度时获得了最佳体内相关性。仅靠转运试验或钙蓝蛋白-AM 试验中的一个微摩尔浓度不足以正确预测底物 P-gp PET 配体的体内浓度。
• Synthesis and Preclinical Evaluation of Three Novel Fluorine-18 Labeled Radiopharmaceuticals for P-Glycoprotein PET Imaging at the Blood–Brain Barrier
  作者：Heli Savolainen、Mariangela Cantore、Nicola A. Colabufo、Philip H. Elsinga、Albert D. Windhorst、Gert Luurtsema

  DOI：10.1021/mp5008103

  日期：2015.7.6

  function, many positron emission tomography (PET) radiopharmaceuticals have been developed. Most P-gp radiopharmaceuticals are labeled with carbon-11, while labeling with fluorine-18 would increase their applicability due to longer half-life. Here we present the synthesis and in vivo evaluation of three novel fluorine-18 labeled radiopharmaceuticals: 4-((6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y

  P-糖蛋白（P-gp）以及血脑屏障（BBB）上的其他转运蛋白限制了许多药物进入大脑。在几种神经系统疾病中发现了P-gp功能的改变。为了研究P-gp功能，已经开发了许多正电子发射断层扫描（PET）放射性药物。大多数P-gp放射性药物都用碳11标记，而氟18标记则由于更长的半衰期而增加了其适用性。在这里，我们介绍三种新型氟18标记的放射性药物的合成和体内评价：4-（（6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2（1 H）-基）甲基）-2-（4-氟苯基）恶唑（1a），2-联苯基-4-基-2-氟乙氧基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉（2）和5-（1-（2-氟乙氧基））-[3-（6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1 H-异喹啉-2-基）-丙基] -5,6,7 ，8-四氢萘（3）。该化合物在体外被表征为P-gp底物，并使用Mdr1a / b （-/-） Bcrp1 （-/-）和野生型小鼠来评估体内底物的潜力。与（R）-[
• [EN] 6,7-DIOXYALKYLTETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 6,7-DIOXYALKYLTÉTRAHYDROISOQUINOLINE
  申请人：STICHTING TECH WETENSCHAPP

  公开号：WO2015194954A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  The present invention relates to a 6,7-dioxyalkyltetrahydroisoquinoline compound, or a salt or solvate thereof according to formula I: (formula I), (I) wherein R represents hydrogen or a fluorinated alkyl group, and R2 and R3 independently represents hydrogen or an alkyl group.

  本发明涉及一种6,7-二氧烷基四氢异喹啉化合物，或者根据式I的盐或溶剂化合物：（式I），其中R代表氢或氟化烷基，而R2和R3独立地代表氢或烷基。