N-methyl-4-{8-methyl-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-yl}-2-fluorobenzamide | 1351185-43-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: N-methyl-4-{8-methyl-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-yl}-2-fluorobenzamide
• 英文别名: 4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-8-methyl-4-oxo-2-thioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamide；4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-8-methyl-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-1-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide
• CAS: 1351185-43-7
• 化学式: C₂₄H₂₁F₄N₅O₂S
• 分子量: 519.523
• InChiKey: FCHFVBWYWNDUSR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-methyl-4-{8-methyl-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-yl}-2-fluorobenzamide 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 N-methyl-4-{8-methyl-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-yl}-2-fluorobenzamide hydrochloride salt
  参考文献：
  名称：

  CYCLIC N,N'-DIARYLTHIOUREAS AND N,N'-DIARYLUREAS - ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS, ANTICANCER AGENT, METHOD FOR PREPARATION AND USE THEREOF

  摘要：

  本发明涉及新颖的环状N,N′-二芳基脲和N,N′-二芳基硫脲—雄激素受体拮抗剂、抗癌剂、药物组合物、药物以及治疗癌症性疾病的方法，其中包括前列腺癌。已经提出了一般式1的环状N,N′-二芳基硫脲或N,N′-二芳基脲，它们的光学异构体(R)-和(S)-以及其药用盐具有雄激素受体拮抗剂的性质，其中：X代表氧或硫；m=0或1；R1代表C1-C3烷基；R2和R3代表氢；或R2和R3与它们连接的C原子一起形成C═O基团；R4和R5代表氢；或R4代表氢，R5代表甲基；或R4代表甲基，R5代表CH2R6基团，其中R6代表C1-C3烷氧羰基、羧基、羟基，可选择地被甲基或苄基取代；或R4和R5与C原子一起形成至少含有一个氧原子或氮原子的5-或6元杂环；或R4和R5与C原子一起形成NH基团。

  公开号：

  US20130116269A1
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基-4-哌啶酮 、 4-氨基-2-氟-n-甲基苯甲酰胺 在 ytterbium(III) triflate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 N-methyl-4-{8-methyl-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-1-yl}-2-fluorobenzamide
  参考文献：
  名称：

  作为有效的雄激素受体拮抗剂的新型5-氧-2-硫代氧杂咪唑烷衍生物的设计，合成和生物学评价

  摘要：

  基于可用的SAR研究，设计了一系列新型的高活性雄激素受体（AR）拮抗剂，它们包含螺-4-（5-氧代-3-苯基-2-硫代氧咪唑啉-1-基）-2-（三氟甲基）苄腈核心来自报道的AR拮抗剂和计算机模拟。在该系列中，发现化合物（R）-6（ONC1-13B）及其相关类似物，包括其活性的N-脱烷基代谢产物，是具有目标活性的最有效分子（IC 50，对雄激素敏感的人PCa LNCaP细胞）范围为59–80 nM（抑制PSA产生）。在所进行的测定中，所揭示的命中活性比比卡鲁胺，尼鲁米特和恩杂鲁米特活性高至少两倍。几种化合物被分类为部分激动剂。命中化合物在大鼠中显示出有益的药代动力学特征。对命中化合物进行了比较SAR和3D分子对接研究，阐明了观察到的结合力差异。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.05.039

文献信息

• CYCLIC N,N'-DIARYLTHIOUREA - ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST, ANTI BREAST CANCER COMPOSITION AND USE THEREOF
  申请人：IVACHTCHENKO Alexandre Vasilievich

  公开号：US20130252992A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  The present invention relates to novel cyclic N,N′-diarylurea-androgen receptor antagonist, anti-cancer agent, pharmaceutical composition, medicament, and method for treatment of breast cancer disease. Cyclic N,N′-diarylthioureas or N,N′-diarylureas of the general formula 1, their optical (R)- and (S)-isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof exhibiting properties of androgen receptor antagonists have been proposed, wherein: R1 represents C 1 -C 3 alkyl; R4 and R5 represent hydrogen; or R4 represents hydrogen, R5 represents methyl; or R4 represents methyl, R5 represents CH 2 R6 group in which R6 is C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxyl group optionally substituted with methyl or benzyl; or R4 and R5 together with the carbon atom they are attached to form 5- or 6-membered saturated heterocycle including at least one oxygen atom or nitrogen atom optionally substituted with methyl.

  本发明涉及一种新型的环状N,N′-二芳基脲-雄激素受体拮抗剂、抗癌剂、制药组合物、药物以及治疗乳腺癌疾病的方法。已经提出了一种具有雄激素受体拮抗剂性质的通式1的环状N,N′-二芳基硫脲或N,N′-二芳基脲，它们的光学异构体(R)-和(S)-异构体以及其药学上可接受的盐，其中：R1代表C1-C3烷基；R4和R5代表氢；或R4代表氢，R5代表甲基；或R4代表甲基，R5代表CH2R6基团，其中R6是C1-C3烷氧基羰基、羧基、羟基，可选地取代甲基或苄基；或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-成员饱和杂环，包括至少一个氧原子或氮原子，可选地取代甲基。
• Cyclic n,n'-diarylthioureas and n,n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same
  申请人：Ivachtchenko, Alexandre Vasilievich

  公开号：EP2767531B1

  公开（公告）日：2016-12-21
• US9085539B2
  申请人：——

  公开号：US9085539B2

  公开（公告）日：2015-07-21
• Design, synthesis and biological evaluation of novel 5-oxo-2-thioxoimidazolidine derivatives as potent androgen receptor antagonists
  作者：Alexandre V. Ivachtchenko、Yan A. Ivanenkov、Oleg D. Mitkin、Anton A. Vorobiev、Irina V. Kuznetsova、Natalia A. Shevkun、Angela G. Koryakova、Ruben N. Karapetian、Andrey S. Trifelenkov、Dmitry V. Kravchenko、Mark S. Veselov、Nina V. Chufarova

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.05.039

  日期：2015.6

  androgen receptor (AR) antagonists containing spiro-4-(5-oxo-3-phenyl-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile core was designed based on the SAR studies available from the reported AR antagonists and in silico modeling. Within the series, compound (R)-6 (ONC1–13B) and its related analogues, including its active N-dealkylated metabolite, were found to be the most potent molecules

  基于可用的SAR研究，设计了一系列新型的高活性雄激素受体（AR）拮抗剂，它们包含螺-4-（5-氧代-3-苯基-2-硫代氧咪唑啉-1-基）-2-（三氟甲基）苄腈核心来自报道的AR拮抗剂和计算机模拟。在该系列中，发现化合物（R）-6（ONC1-13B）及其相关类似物，包括其活性的N-脱烷基代谢产物，是具有目标活性的最有效分子（IC 50，对雄激素敏感的人PCa LNCaP细胞）范围为59–80 nM（抑制PSA产生）。在所进行的测定中，所揭示的命中活性比比卡鲁胺，尼鲁米特和恩杂鲁米特活性高至少两倍。几种化合物被分类为部分激动剂。命中化合物在大鼠中显示出有益的药代动力学特征。对命中化合物进行了比较SAR和3D分子对接研究，阐明了观察到的结合力差异。
• CYCLIC N,N'-DIARYLTHIOUREAS AND N,N'-DIARYLUREAS - ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS, ANTICANCER AGENT, METHOD FOR PREPARATION AND USE THEREOF
  申请人：Ivachtchenko Alexandre Vasilievich

  公开号：US20130116269A1

  公开（公告）日：2013-05-09

  The present invention relates to novel cyclic N,N′-diarylureas and N,N′-diarylthioureas—androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, pharmaceutical composition, medicament, and method for treatment of cancerous diseases, among them prostate cancer. Cyclic N,N′-diarylthioureas or N,N′-diarylureas of the general formula 1, their optical (R)- and (S)-isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof exhibiting properties of androgen receptor antagonists have been proposed, wherein: X represents oxygen or sulfur; m=0 or 1; R1 represents C 1 -C 3 alkyl; R2 and R3 represent hydrogen; or R2 and R3 together with C-atom they are attached to form C═O group; R4 and R5 represent hydrogen; or R4 represents hydrogen, R5 represents methyl; or R4 represents methyl, R5 represents CH 2 R6 group in which R6 represents C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxyl group optionally substituted with methyl or benzyl; or R4 and R5 together with C-atom they are attached to form 5- or 6-membered heterocycle comprising at least one oxygen atom or nitrogen atom optionally substituted with methyl; or R4 and R5 together with C-atom they are attached to form NH group.

  本发明涉及新颖的环状N,N′-二芳基脲和N,N′-二芳基硫脲—雄激素受体拮抗剂、抗癌剂、药物组合物、药物以及治疗癌症性疾病的方法，其中包括前列腺癌。已经提出了一般式1的环状N,N′-二芳基硫脲或N,N′-二芳基脲，它们的光学异构体(R)-和(S)-以及其药用盐具有雄激素受体拮抗剂的性质，其中：X代表氧或硫；m=0或1；R1代表C1-C3烷基；R2和R3代表氢；或R2和R3与它们连接的C原子一起形成C═O基团；R4和R5代表氢；或R4代表氢，R5代表甲基；或R4代表甲基，R5代表CH2R6基团，其中R6代表C1-C3烷氧羰基、羧基、羟基，可选择地被甲基或苄基取代；或R4和R5与C原子一起形成至少含有一个氧原子或氮原子的5-或6元杂环；或R4和R5与C原子一起形成NH基团。