BI-9627 | 1204329-34-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: BI-9627
• 英文别名: 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-N-carbamimidoyl-3-(trifluoromethyl)benzamide
• CAS: 1204329-34-9
• 化学式: C₁₆H₁₉F₃N₄O₂
• 分子量: 356.348
• InChiKey: QMHRLXNEGYTSRV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:10.0(最大浓度 mg/mL);28.06(最大浓度 mM)DMSO:60.0(最大浓度 mg/mL);168.38(最大浓度 mM)DMSO:PBS ( pH 7.2) (1:7):0.12(最大浓度 mg/mL);0.34(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

BI-9627 是一种钠氢交换异构体 1 (NHE1) 抑制剂，在细胞内 pH 恢复 (pHi) 和人血小板溶胀试验中 IC50 值分别为 6 nM 和 31 nM。相较于 NHE2，BI-9627 的选择性大于 30 倍，并且对 NHE3 没有显著的抑制活性。此外，该化合物显示出较低的药物-药物相互作用 (DDI) 潜力，在大鼠和犬体内表现出良好的药代动力学特性，在离体心脏缺血-再灌注损伤模型中也表现出了显著的效果。

靶点

• IC50: 6 nM (NHE1 in intracellular pH recovery assay), 31 nM (NHE1 in human platelet swelling assay)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BI-9627 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以90%的产率得到BIXNHE1抑制剂
  参考文献：
  名称：

  钠氢交换1型抑制剂的合成：格氏试剂与乙酰吡啶鎓盐的高效Cu催化共轭加成。

  摘要：

  从容易获得的起始原料开发了一种简便，经济的五步法合成钠-氢交换I型抑制剂（NHE-1），总产率为43％。关键的转变包括将2-三氟甲基苯基格氏试剂高效铜催化共轭加成到乙酰基吡啶鎓盐中，4-芳基二氢吡啶的便捷氢化，区域选择性芳族溴化，钯的芳基溴化物羰基化高效反应以及高-产生酰基胍的形成。开发了一种安全且可扩展的制备2-三氟甲基苯基格氏试剂的方案，并提出了一种用N-乙酰基-L控制钯含量的简便方法-半胱氨酸作为清除剂被证明。还解决了在酰基胍形成过程中控制关键的二酰化副产物形成的过程问题。

  DOI：

  10.1021/op300331b
• 作为产物：
  描述：

  邻溴三氟甲苯 在 N-甲基吡咯烷酮 、 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 四甲基乙二胺 、 palladium 10% on activated carbon 、 1,3-双(二苯基膦)丙烷 、 氢气 、 异丙基溴化镁 、 sodium tert-pentoxide 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， -5.0~110.0 ℃ 、1.38 MPa 条件下， 反应 38.66h， 生成 BI-9627
  参考文献：
  名称：

  钠氢交换1型抑制剂的合成：格氏试剂与乙酰吡啶鎓盐的高效Cu催化共轭加成。

  摘要：

  从容易获得的起始原料开发了一种简便，经济的五步法合成钠-氢交换I型抑制剂（NHE-1），总产率为43％。关键的转变包括将2-三氟甲基苯基格氏试剂高效铜催化共轭加成到乙酰基吡啶鎓盐中，4-芳基二氢吡啶的便捷氢化，区域选择性芳族溴化，钯的芳基溴化物羰基化高效反应以及高-产生酰基胍的形成。开发了一种安全且可扩展的制备2-三氟甲基苯基格氏试剂的方案，并提出了一种用N-乙酰基-L控制钯含量的简便方法-半胱氨酸作为清除剂被证明。还解决了在酰基胍形成过程中控制关键的二酰化副产物形成的过程问题。

  DOI：

  10.1021/op300331b

文献信息

• [EN] PYRROLIDINYL AND PIPERIDINYL COMPOUNDS USEFUL AS NHE-1 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS PYRROLIDINYLIQUE ET PIPÉRIDINYLIQUE UTILES COMME INHIBITEURS DE NHE-1
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2010005783A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  Disclosed are compounds of formula (I) and compositions of the present invention which are inhibitors of the sodium proton exchanger isoform-1 (NHE-I). Also disclosed are methods of using and making the same.

  公开了公式（I）的化合物和本发明的组合物，它们是钠质子交换器同型-1（NHE-1）的抑制剂。还公开了使用和制造相同的方法。
• Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors
  申请人：Bentzien Joerg Martin

  公开号：US20110118262A1

  公开（公告）日：2011-05-19

  Disclosed are compounds of formula (I) and compositions of the present invention which are inhibitors of the sodium proton exchanger isoform-1 (NHE-I). Also disclosed are methods of using and making the same.

  本发明揭示了化合物(I)和组合物，它们是钠质子交换器亚型-1（NHE-I）的抑制剂。同时还揭示了使用和制备这些化合物的方法。
• Identification of a Potent Sodium Hydrogen Exchanger Isoform 1 (NHE1) Inhibitor with a Suitable Profile for Chronic Dosing and Demonstrated Cardioprotective Effects in a Preclinical Model of Myocardial Infarction in the Rat
  作者：John D. Huber、Jörg Bentzien、Stephen J. Boyer、Jennifer Burke、Stéphane De Lombaert、Christian Eickmeier、Xin Guo、James V. Haist、Eugene R. Hickey、Paul Kaplita、Morris Karmazyn、Raymond Kemper、Charles A. Kennedy、Thomas Kirrane、Jeffrey B. Madwed、Elizabeth Mainolfi、Nelamangara Nagaraja、Fariba Soleymanzadeh、Alan Swinamer、Anne B. Eldrup

  DOI：10.1021/jm300601d

  日期：2012.8.23

  Sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE1) is a ubiquitously expressed transmembrane ion channel responsible for intracellular pH regulation. During myocardial ischemia, low pH activates NHE1 and causes increased intracellular calcium levels and aberrant cellular processes, leading to myocardial stunning, arrhythmias, and ultimately cell damage and death. The role of NHE1 in cardiac injury has prompted interest in the development of NHE1 inhibitors for the treatment of heart failure. This report outlines our efforts to identify a compound suitable for once daily, oral administration with low drug-drug interaction potential starting from NHE1 inhibitor sabiporide. Substitution of a piperidine for the piperazine of sabiporide followed by replacement of the pyrrole moiety and subsequent optimization to improve potency and eliminate off-target activities resulted in the identification of N-[4-(1-acetyl-piperidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-benzoyl]-guanidine (60). Pharmacological evaluation of 60 revealed a remarkable ability to prevent ischemic damage in an ex vivo model of ischemia reperfusion injury in isolated rat hearts.
• Synthesis of a Sodium–Hydrogen Exchange Type 1 Inhibitor: An Efficient Cu-Catalyzed Conjugated Addition of a Grignard Reagent to an Acetyl Pyridinium Salt
  作者：Wenjun Tang、Nitinchandra D. Patel、Xudong Wei、Denis Byrne、Ashish Chitroda、Bikshandarkoil Narayanan、Alexander Sienkiewicz、Laurence J. Nummy、Max Sarvestani、Shengli Ma、Nelu Grinberg、Heewon Lee、Soojin Kim、Zhibin Li、Earl Spinelli、Bing-Shiou Yang、Nathan Yee、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/op300331b

  日期：2013.3.15

  facile and economical five-step process for the synthesis of a sodium–hydrogen exchange type I inhibitor (NHE-1) was developed from readily available starting materials in 43% overall yield. Key transformations included a highly efficient copper-catalyzed conjugate addition of 2-trifluoromethylphenyl Grignard reagents to acetyl pyridinium salts, a facile hydrogenation of 4-aryl dihydropyridines, a regioselective

  从容易获得的起始原料开发了一种简便，经济的五步法合成钠-氢交换I型抑制剂（NHE-1），总产率为43％。关键的转变包括将2-三氟甲基苯基格氏试剂高效铜催化共轭加成到乙酰基吡啶鎓盐中，4-芳基二氢吡啶的便捷氢化，区域选择性芳族溴化，钯的芳基溴化物羰基化高效反应以及高-产生酰基胍的形成。开发了一种安全且可扩展的制备2-三氟甲基苯基格氏试剂的方案，并提出了一种用N-乙酰基-L控制钯含量的简便方法-半胱氨酸作为清除剂被证明。还解决了在酰基胍形成过程中控制关键的二酰化副产物形成的过程问题。