4-[(3S,5S)-5-(3,3-difluoropyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]piperazine-1-carboxamidine | 1424034-91-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 4-[(3S,5S)-5-(3,3-difluoropyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]piperazine-1-carboxamidine
• 英文别名: PF-00734200 metabolite M1；4-[(3S,5S)-5-(3,3-difluoropyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]piperazine-1-carboximidamide
• CAS: 1424034-91-2
• 化学式: C₁₄H₂₄F₂N₆O
• 分子量: 330.381
• InChiKey: FEGYZLGYBMDBMS-QWRGUYRKSA-N

物化性质

• 沸点：
  493.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  88.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(3S,5S)-5-(3,3-difluoropyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]piperazine-1-carboxamidine 在 重水 作用下， 反应 0.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Metabolism, Excretion, and Pharmacokinetics of ((3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl)((2S,4S)-4-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2-yl)methanone, a Dipeptidyl Peptidase Inhibitor, in Rat, Dog and Human

  摘要：

  3,3-二氟吡咯烷-1-基{(2 S ,4 S )-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基}甲酰胺（PF-00734200）是一种二肽酰脯氨酸酶 IV 抑制剂，已进入治疗 2 型糖尿病的三期临床试验。该药物在大鼠、狗和人类中研究了口服单剂量[14C]PF-00734200后的代谢排泄情况。大鼠、狗和人类的放射性物质平均回收率分别为 97.1%、92.2% 和 87.2%。大多数放射性药物在狗和人类的尿液中以及大鼠的粪便中被检测到。PF-00734200在所有物种中的吸收迅速，最大血浆放射性浓度在给药后1小时内达到。循环中的放射性分子主要由母药组成（大鼠、狗和人类分别为 79.9%、80.2% 和 94.4%）。所有物种的主要代谢途径均为在吡啶环的5′位点发生羟基化（M5）。与重组细胞色素 P450 同种型的体外实验表明，M5 的形成是由 CYP2D6 和 CYP3A4 催化的。分子对接模拟显示，PF-00734200 的吡啶部分的 5′ 位点可以以有利的能量取向接触 CYP3A4 和 CYP2D6 的血红素铁-氧基。其他代谢途径包括酰胺水解（M2）、在哌嗪氮上发生的去烷基化（M3），以及来源于吡啶环断裂的非寻常代谢物（M1）。第二阶段的代谢途径包括：氨基甲酸酯葡萄糖醛酸化（M9）、在吡咯烷氮上的葡糖醇化（M15），以及与肌酸结合形成的非寻常代谢物/代谢产物（M16）。这些研究数据表明，PF-00734200 通过代谢和肾脏排泄消除。

  DOI：

  10.1124/dmd.112.047316

文献信息

• Metabolism, Excretion, and Pharmacokinetics of ((3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl)((2<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2-yl)methanone, a Dipeptidyl Peptidase Inhibitor, in Rat, Dog and Human
  作者：Raman Sharma、Hao Sun、David W. Piotrowski、Tim F. Ryder、Shawn D. Doran、Haiqing Dai、Chandra Prakash

  DOI：10.1124/dmd.112.047316

  日期：2012.11

  The disposition of 3,3-difluoropyrrolidin-1-yl(2 S ,4 S )-4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl}methanone (PF-00734200), a dipeptidyl peptidase IV inhibitor that progressed to phase 3 for the treatment of type 2 diabetes, was examined in rats, dogs, and humans after oral administration of a single dose of [14C]PF-00734200. Mean recoveries of administered radioactivity were 97.1, 92.2, and 87.2% in rats, dogs, and humans, respectively. The majority of radioactive dose was detected in the urine of dogs and humans and in the feces of rats. Absorption of PF-00734200 was rapid in all species, with maximal plasma concentrations of radioactivity achieved within 1 h after the dose. Circulating radioactivity was primarily composed of the parent drug (79.9, 80.2, and 94.4% in rat, dog, and human, respectively). The major route of metabolism was due to hydroxylation at the 5′ position of the pyrimidine ring (M5) in all species. In vitro experiments with recombinant cytochrome P450 isoforms suggested that the formation of M5 was catalyzed both by CYP2D6 and CYP3A4. Molecular docking simulations showed that the 5′ position of the pyrimidine moiety of PF-00734200 can access the heme iron-oxo of both CYP3A4 and CYP2D6 in an energetically favored orientation. Other metabolic pathways included amide hydrolysis (M2), N-dealkylation at the piperazine nitrogen (M3) and an unusual metabolite resulting from scission of the pyrimidine ring (M1). Phase II metabolic pathways included the following: carbamoyl glucuronidation (M9), glucosidation (M15) on the pyrrolidine nitrogen, and conjugation with creatinine to form an unusual metabolite/metabonate (M16). The data from these studies suggest that PF-00734200 is eliminated by both metabolism and renal clearance.

  3,3-二氟吡咯烷-1-基(2 S, 4 S)-4-[4-(氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基}甲酮（PF-00734200）是一种二肽基肽酶IV抑制剂，已进入阶段3用于治疗2型糖尿病。研究在口服单剂量[14C]PF-00734200后，对大鼠、犬和人类进行了药物分布的观察。大鼠、犬和人类的放射性药物的平均回收率分别为97.1%、92.2%和87.2%。大部分放射性剂量在犬和人类的尿液中以及大鼠的粪便中被检测到。PF-00734200在所有物种中的吸收速度较快，在给药后1小时内达到了最大血浆浓度。循环中的放射性主要由母药组成（大鼠、犬和人类分别为79.9%、80.2%和94.4%）。所有物种的主要代谢途径是通过在嘧啶环的5'位置进行羟基化（M5）。与重组细胞色素P450同种型的体外实验表明，M5的形成是由CYP2D6和CYP3A4催化的。分子对接模拟显示PF-00734200的嘧啶部分的5'位置可以以有利的能量取向接触CYP3A4和CYP2D6的血红素铁氧。其他代谢途径包括酰胺水解（M2）、在哌嗪氮处的N-去烷基化（M3）以及由嘧啶环裂解产生的非典型代谢物（M1）。II期代谢途径包括以下内容：氨基甲基葡萄糖醛化（M9）、在吡咯烷氮处的葡萄糖苷化（M15）以及与肌酐结合形成非典型代谢物/代謝酸（M16）。这些研究数据表明PF-00734200的排除主要通过代谢和肾脏清除。