2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-benzimidazole | 1613696-28-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-benzimidazole
• 英文别名: 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-benzimidazole；4-[2-[2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]ethyl]morpholine；4-[2-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]ethyl]morpholine
• CAS: 1613696-28-8
• 化学式: C₂₈H₃₄N₄O₄
• 分子量: 490.602
• InChiKey: JKZPYPCQYQOWSK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  74.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethylisoxazole 在 sodium dithionite 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 22.17h， 生成 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-benzimidazole
  参考文献：
  名称：

  CBP/p300 溴结构域小分子配体的发现和优化

  摘要：

  缺乏针对溴结构域和末端外 (BET) 亚家族之外的溴结构域的小分子抑制剂。在这里，我们描述了人类赖氨酸乙酰转移酶 CBP/p300 溴结构域模块的高效和选择性配体，由一系列 5-异恶唑基苯并咪唑开发而成。我们的出发点是片段命中，使用 Suzuki 偶联、苯并咪唑形成反应和还原胺化的平行合成将其优化为更有效和选择性更强的先导化合物。使用热稳定性测定法研究了先导化合物对其他溴结构域家族成员的选择性，结果显示对结构相关的 BET 家族成员有一些抑制作用。为了解决 BET 选择性问题，与 CREB ​​结合蛋白 (CBP) 和 BRD4 的第一个溴结构域 (BRD4(1)) 结合的先导化合物的 X 射线晶体结构用于指导更具选择性的化合物的设计。获得的晶体结构揭示了两种不同的结合模式。通过改变芳基取代模式和开发构象受限的类似物，增加了 CBP 超过 BRD4(1) 的选择性。优化后的化合物具有高效 (Kd

  DOI：

  10.1021/ja412434f

文献信息

• Structure-Based Design of Highly Selective Inhibitors of the CREB Binding Protein Bromodomain
  作者：R. Aldrin Denny、Andrew C. Flick、Jotham Coe、Jonathan Langille、Arindrajit Basak、Shenping Liu、Ingrid Stock、Parag Sahasrabudhe、Paul Bonin、Duncan A. Hay、Paul E. Brennan、Mathew Pletcher、Lyn H. Jones、Eugene L. Piatnitski Chekler

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01839

  日期：2017.7.13

  biological targets and pathways. Selective inhibitors of the CREB binding protein (CREBBP)/EP300 bromodomains are required to facilitate the elucidation of biology associated with these important epigenetic targets. Medicinal chemistry optimization that paid particular attention to physiochemical properties delivered chemical probes with desirable potency, selectivity, and permeability attributes. An

  临床前靶标验证需要化学探针，以探询新的生物学靶标和途径。需要CREB结合蛋白（CREBBP）/ EP300溴结构域的选择性抑制剂，以促进阐明与这些重要表观遗传学靶标相关的生物学。特别关注物化性质的药物化学优化为化学探针提供了理想的效价，选择性和渗透性属性。优化过程的重要特征是成功应用基于合理结构的药物设计来解决溴结构域选择性问题（尤其是针对与结构相关的BRD4蛋白）。
• Discovery and Optimization of Small-Molecule Ligands for the CBP/p300 Bromodomains
  作者：Duncan A. Hay、Oleg Fedorov、Sarah Martin、Dean C. Singleton、Cynthia Tallant、Christopher Wells、Sarah Picaud、Martin Philpott、Octovia P. Monteiro、Catherine M. Rogers、Stuart J. Conway、Timothy P. C. Rooney、Anthony Tumber、Clarence Yapp、Panagis Filippakopoulos、Mark E. Bunnage、Susanne Müller、Stefan Knapp、Christopher J. Schofield、Paul E. Brennan

  DOI：10.1021/ja412434f

  日期：2014.7.2

  compound bound to the CREB binding protein (CBP) and the first bromodomain of BRD4 (BRD4(1)) were used to guide the design of more selective compounds. The crystal structures obtained revealed two distinct binding modes. By varying the aryl substitution pattern and developing conformationally constrained analogues, selectivity for CBP over BRD4(1) was increased. The optimized compound is highly potent (Kd

  缺乏针对溴结构域和末端外 (BET) 亚家族之外的溴结构域的小分子抑制剂。在这里，我们描述了人类赖氨酸乙酰转移酶 CBP/p300 溴结构域模块的高效和选择性配体，由一系列 5-异恶唑基苯并咪唑开发而成。我们的出发点是片段命中，使用 Suzuki 偶联、苯并咪唑形成反应和还原胺化的平行合成将其优化为更有效和选择性更强的先导化合物。使用热稳定性测定法研究了先导化合物对其他溴结构域家族成员的选择性，结果显示对结构相关的 BET 家族成员有一些抑制作用。为了解决 BET 选择性问题，与 CREB ​​结合蛋白 (CBP) 和 BRD4 的第一个溴结构域 (BRD4(1)) 结合的先导化合物的 X 射线晶体结构用于指导更具选择性的化合物的设计。获得的晶体结构揭示了两种不同的结合模式。通过改变芳基取代模式和开发构象受限的类似物，增加了 CBP 超过 BRD4(1) 的选择性。优化后的化合物具有高效 (Kd