N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-hydroxy-2-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide | 1187991-32-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-hydroxy-2-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide
• 英文别名: 6-oxo-N-[(4-phenylphenyl)methyl]-2-pyrazol-1-yl-1H-pyrimidine-5-carboxamide
• CAS: 1187991-32-7
• 化学式: C₂₁H₁₇N₅O₂
• 分子量: 371.398
• InChiKey: QAKRFBVXEOZHSZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  88.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基乙基联苯 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.92h， 生成 N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-hydroxy-2-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - [双（4-甲氧基苯基）甲基] -4-羟基-2-（哒嗪-3-基）嘧啶-5-甲酰胺（MK-8617），缺氧诱导因子脯氨酰的口服活性泛抑制剂羟化酶1-3（HIF PHD1-3）用于治疗贫血

  摘要：

  描述了新型的缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶（PHD）的4-羟基-2-（杂环）嘧啶-5-羧酰胺抑制剂的发现。这些在多个物种中均有效，选择性，口服生物利用，并在刺激促红细胞生成中起作用。小鼠和大鼠研究表明，单次口服给药后，血浆血浆EPO和循环网织红细胞升高会引起血液学变化，而大鼠连续4天qd po给药后血红蛋白水平升高。优化过程的主要重点是减少早期化合物在较高物种中观察到的长半衰期。这些努力导致了28（MK-8617）的鉴定，该鉴定已用于贫血的人类临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01242

文献信息

• Substituted 4-Hydroxypyrimidine-5-Carboxamides
  申请人：Clements Matthew J.

  公开号：US20090239876A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The present invention relates to substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides useful as HIF prolyl hydroxylase inhibitors to treat anemia and like conditions.

  本发明涉及用作HIF脯氨酸羟化酶抑制剂以治疗贫血和类似疾病的取代4-羟基嘧啶-5-羧酰胺。
• Structure‐Activity Relationship and Crystallographic Studies on 4‐Hydroxypyrimidine HIF Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitors
  作者：James P. Holt‐Martyn、Rasheduzzaman Chowdhury、Anthony Tumber、Tzu‐Lan Yeh、Martine I. Abboud、Kerstin Lippl、Christopher T. Lohans、Gareth W. Langley、William Figg、Michael A. McDonough、Christopher W. Pugh、Peter J. Ratcliffe、Christopher J. Schofield

  DOI：10.1002/cmdc.201900557

  日期：2020.2.5

  hypoxia inducible factor prolyl hydroxylases (PHDs) are targets for treatment of a variety of diseases including anaemia. One PHD inhibitor is approved for use for the treatment of renal anaemia and others are in late stage clinical trials. The number of reported templates for PHD inhibition is limited. We report structure-activity relationship and crystallographic studies on a promising class of

  2-酮戊二酸依赖性缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (PHD) 是治疗包括贫血在内的多种疾病的靶标。一种 PHD 抑制剂被批准用于治疗肾性贫血，其他抑制剂正处于后期临床试验中。已报道的 PHD 抑制模板数量有限。我们报告了一类有前途的含 4-羟基嘧啶的 PHD 抑制剂的构效关系和晶体学研究。
• SUBSTITUTED 4-HYDROXYPYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDES
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2257539B1

  公开（公告）日：2014-09-10
• US8278304B2
  申请人：——

  公开号：US8278304B2

  公开（公告）日：2012-10-02
• Discovery of <i>N</i>-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1–3 (HIF PHD1–3) for the Treatment of Anemia
  作者：John S. Debenham、Christina Madsen-Duggan、Matthew J. Clements、Thomas F. Walsh、Jeffrey T. Kuethe、Mikhail Reibarkh、Scott P. Salowe、Lisa M. Sonatore、Richard Hajdu、James A. Milligan、Denise M. Visco、Dan Zhou、Russell B. Lingham、Dominique Stickens、Julie A. DeMartino、Xinchun Tong、Michael Wolff、Jianmei Pang、Randy R. Miller、Edward C. Sherer、Jeffrey J. Hale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01242

  日期：2016.12.22

  The discovery of novel 4-hydroxy-2-(heterocyclic)pyrimidine-5-carboxamide inhibitors of hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylases (PHD) is described. These are potent, selective, orally bioavailable across several species, and active in stimulating erythropoiesis. Mouse and rat studies showed hematological changes with elevations of plasma EPO and circulating reticulocytes following single

  描述了新型的缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶（PHD）的4-羟基-2-（杂环）嘧啶-5-羧酰胺抑制剂的发现。这些在多个物种中均有效，选择性，口服生物利用，并在刺激促红细胞生成中起作用。小鼠和大鼠研究表明，单次口服给药后，血浆血浆EPO和循环网织红细胞升高会引起血液学变化，而大鼠连续4天qd po给药后血红蛋白水平升高。优化过程的主要重点是减少早期化合物在较高物种中观察到的长半衰期。这些努力导致了28（MK-8617）的鉴定，该鉴定已用于贫血的人类临床试验。