3'-O-p-toluoyl-5'-O-diphenylacetyl-α-thymidine | 444811-02-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 3'-O-p-toluoyl-5'-O-diphenylacetyl-α-thymidine
• 英文别名: [(2R,3S,5S)-2-[(2,2-diphenylacetyl)oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] 4-methylbenzoate
• CAS: 444811-02-3
• 化学式: C₃₂H₃₀N₂O₇
• 分子量: 554.599
• InChiKey: ZDDBMNRWRNTSJT-VJGNERBWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3'-O-p-toluoyl-5'-O-diphenylacetyl-α-thymidine 在 甲醇 、 sodium methylate 作用下， 反应 3.0h， 生成 Alpha-胸苷
  参考文献：
  名称：

  α-胸苷抑制剂与恶性疟原虫胸苷酸激酶的相互作用

  摘要：

  恶性疟原虫胸苷酸激酶（PfTMK）是嘧啶核苷酸从头生物合成途径中的关键酶。N-（5'-脱氧-α-胸苷-5'-基）-N '-[4-（2-氯苄氧基）苯基]脲被开发为PfTMK的抑制剂，并且据报道是有效的P抑制剂。 EC 50为28 nM的恶性疟原虫的生长[Cui，H.，et al。（2012）J.Med。化学 55，10948-10957]。使用该化合物作为支架，开发了许多衍生物，并与原始化合物一起通过其酶抑制（K i）和结合亲和力（K D）进行了表征。）。此外，通过诱变和对接模拟的组合研究了合成化合物的结合位点。尽管已报道的化合物被证明在抑制寄生虫生长方面非常有效，但我们观察到的结合亲和力和对PfTMK的抑制作用均比据报道的EC 50预期的要低得多。这表明使用该支架作为有效的PfTMK抑制剂将需要进行显着的结构优化，并且寄生虫生长的抑制是由于脱靶效应引起的。

  DOI：

  10.1021/acs.biochem.8b00162
• 作为产物：
  描述：

  二苯基乙酰氯 在 吡啶 、 硫酸 、 乙酸酐 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 3'-O-p-toluoyl-5'-O-diphenylacetyl-α-thymidine
  参考文献：
  名称：

  α-胸苷抑制剂与恶性疟原虫胸苷酸激酶的相互作用

  摘要：

  恶性疟原虫胸苷酸激酶（PfTMK）是嘧啶核苷酸从头生物合成途径中的关键酶。N-（5'-脱氧-α-胸苷-5'-基）-N '-[4-（2-氯苄氧基）苯基]脲被开发为PfTMK的抑制剂，并且据报道是有效的P抑制剂。 EC 50为28 nM的恶性疟原虫的生长[Cui，H.，et al。（2012）J.Med。化学 55，10948-10957]。使用该化合物作为支架，开发了许多衍生物，并与原始化合物一起通过其酶抑制（K i）和结合亲和力（K D）进行了表征。）。此外，通过诱变和对接模拟的组合研究了合成化合物的结合位点。尽管已报道的化合物被证明在抑制寄生虫生长方面非常有效，但我们观察到的结合亲和力和对PfTMK的抑制作用均比据报道的EC 50预期的要低得多。这表明使用该支架作为有效的PfTMK抑制剂将需要进行显着的结构优化，并且寄生虫生长的抑制是由于脱靶效应引起的。

  DOI：

  10.1021/acs.biochem.8b00162

文献信息

• Synthesis and Evaluation of α-Thymidine Analogues as Novel Antimalarials
  作者：Huaqing Cui、Juana Carrero-Lérida、Ana P. G. Silva、Jean L. Whittingham、James A. Brannigan、Luis M. Ruiz-Pérez、Kevin D. Read、Keith S. Wilson、Dolores González-Pacanowska、Ian H. Gilbert

  DOI：10.1021/jm301328h

  日期：2012.12.27

  Plasmodium falciparum thymidylate kinase (PfTMPK) is a key enzyme in pyrimidine nucleotide biosynthesis. 3-Trifluoromethyl-4-chloro-phenyl-urea-α-thymidine has been reported as an inhibitor of Mycobacterium tuberculosis TMPK (MtTMPK). Starting from this point, we designed, synthesized and evaluated a number of thymidine analogues as antimalarials. Both 5′-urea-α- and β-thymidine derivatives were moderate

  恶性疟原虫胸苷酸激酶 ( Pf TMPK) 是嘧啶核苷酸生物合成的关键酶。3-Trifluoromethyl-4-chloro-phenyl-urea-α-thymidine 已被报道为结核分枝杆菌TMPK ( Mt TMPK)的抑制剂。从这一点出发，我们设计、合成并评估了许多作为抗疟药的胸苷类似物。5'-尿素-α-和β-胸苷衍生物都是Pf TMPK 的中度抑制剂，并且还显示出对寄生虫生长的中度抑制。几种酶-抑制剂复合物的结构为改进抑制剂设计提供了基础。然而，我们发现某些 5'-尿素-α-胸苷类似物具有抗疟活性，其中PfTMPK 不是主要的作用方式。该系列的优化产生了具有有效抗疟活性的化合物（EC 50 = 28 nM；CC 50 = 29 μM）。
• [EN] DERIVATIVES OF PHENYL (THIO) UREA DEOXYTHYMIDINE AND USE THEREOF AS ANTIMALARIALS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PHÉNYL(THIO)URÉEDÉSOXYTHYMIDINE ET LEUR UTILISATION COMME ANTIPALUDIQUES
  申请人：UNIV DUNDEE

  公开号：WO2013014445A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  Deoxythymidine derivatives according to formula (I) are disclosed. wherein: X may be O or S; and R1, R2, R3, R4 and R5 may each be independently selected from H, halo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, nitro, phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl wherein the substituents may be C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl, benzyl, -CH2OAr, -OR6 and six-membered ring heterocyclic groups containing 1 or more O and/or N heteroatoms wherein any N heteroatom may be C1-C6 alkyl-substituted; and R6 may be selected from C1-C6 alkyl, phenyl, six-membered ring heterocyclic groups containing at least one O heteroatom, benzyl and substituted benzyl wherein the substituents may be halo, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy; R7 may be H or C1-C6 alkyl; and the stereochemistry of the bond depicted as 〰 is either α or β. Such derivatives have shown good inhibitory activity against malaria-causing parasites, e.g. Plasmodium falciparum, but have shown low levels of toxicity to human cells.

  根据公式（I），披露了脱氧胸苷衍生物。其中：X可以是O或S；R1、R2、R3、R4和R5可以分别独立地选择自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、苯基、杂环芳基、取代的杂环芳基，其中取代基可以是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、苄基、-CH2OAr、-OR6和含有1个或多个O和/或N杂原子的六元环杂环基团，其中任何N杂原子可以是C1-C6烷基取代的；R6可以选择自C1-C6烷基、苯基、含有至少一个O杂原子的六元环杂环基团、苄基和取代的苄基，其中取代基可以是卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R7可以是H或C1-C6烷基；而所示键的立体化学为α或β。这些衍生物已显示出对引起疟疾的寄生虫，如疟原虫（Plasmodium falciparum），具有良好的抑制活性，但对人类细胞的毒性水平较低。
• Interaction of α-Thymidine Inhibitors with Thymidylate Kinase from <i>Plasmodium falciparum</i>
  作者：Mengshen “David” Chen、Kaustubh Sinha、Gordon S. Rule、Danith H. Ly

  DOI：10.1021/acs.biochem.8b00162

  日期：2018.5.15

  Plasmodium falciparum thymidylate kinase (PfTMK) is a critical enzyme in the de novo biosynthesis pathway of pyrimidine nucleotides. N-(5′-Deoxy-α-thymidin-5′-yl)-N′-[4-(2-chlorobenzyloxy)phenyl]urea was developed as an inhibitor of PfTMK and has been reported as an effective inhibitor of P. falciparum growth with an EC50 of 28 nM [Cui, H., et al. (2012) J. Med. Chem. 55, 10948–10957]. Using this compound

  恶性疟原虫胸苷酸激酶（PfTMK）是嘧啶核苷酸从头生物合成途径中的关键酶。N-（5'-脱氧-α-胸苷-5'-基）-N '-[4-（2-氯苄氧基）苯基]脲被开发为PfTMK的抑制剂，并且据报道是有效的P抑制剂。 EC 50为28 nM的恶性疟原虫的生长[Cui，H.，et al。（2012）J.Med。化学 55，10948-10957]。使用该化合物作为支架，开发了许多衍生物，并与原始化合物一起通过其酶抑制（K i）和结合亲和力（K D）进行了表征。）。此外，通过诱变和对接模拟的组合研究了合成化合物的结合位点。尽管已报道的化合物被证明在抑制寄生虫生长方面非常有效，但我们观察到的结合亲和力和对PfTMK的抑制作用均比据报道的EC 50预期的要低得多。这表明使用该支架作为有效的PfTMK抑制剂将需要进行显着的结构优化，并且寄生虫生长的抑制是由于脱靶效应引起的。