3-(benzyloxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide | 144036-23-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(benzyloxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide
• 英文别名: Benzamide,n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-methoxy-3-(phenylmethoxy)-；N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxy-3-phenylmethoxybenzamide
• CAS: 144036-23-7
• 化学式: C₂₀H₁₆Cl₂N₂O₃
• 分子量: 403.265
• InChiKey: JIRPRZCXATUZAJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  481.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.370±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸 在 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 3-(benzyloxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide
  参考文献：
  名称：

  To Target or Not to Target Schistosoma mansoni Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase 4A?

  摘要：

  血吸虫病是一种被忽视的热带疾病，发病率很高。最近，曼氏血吸虫磷酸二酯酶 SmPDE4A 被认为是一个潜在的新药靶点。为了支持 SmPDE4A 靶向药物的发现，我们克隆、分离并生化鉴定了 SmPDE4A 的全长结构域和催化结构域。具有酶活性的催化结构域以 apo 形式（PDB 代码：6FG5）以及 cAMP 和 AMP 结合态（PDB 代码：6EZU）结晶。与寄生虫 PDE 相比，SmPDE4A 催化域更像人类 PDE4，因为它缺少寄生虫 PDE 特异性 P 袋。纯化的 SmPDE4A 蛋白（全长和催化结构域）被用于分析内部的 PDE 抑制剂库（PDE4NPD 工具箱）。这一筛选确定了四氢酞嗪酮类和苯甲酰胺类为潜在的命中物。PDE抑制剂NPD-0001是活性最强的四氢酞嗪酮类化合物，而已获批准的人类PDE4抑制剂罗氟司特和吡氟司特则是最强的苯甲酰胺类化合物。随后，又制备了 83 种苯甲酰胺类似物，但最初发现的化合物的抑制效力并没有提高。最后，NPD-0001 和罗氟司特在体外抗曼森尼试验中进行了评估。遗憾的是，这两种 SmPDE4A 抑制剂都不能有效杀死蠕虫，而且在高微摩尔浓度下只能微弱地影响产卵。因此，这些SmPDE4A抑制剂的结果强烈表明，SmPDE4A并不是抗血吸虫病治疗的合适靶点。

  DOI：

  10.3390/ijms24076817

文献信息

• Pharmacological Validation of Trypanosoma brucei Phosphodiesterases B1 and B2 as Druggable Targets for African Sleeping Sickness
  作者：Nicholas D. Bland、Cuihua Wang、Craig Tallman、Alden E. Gustafson、Zhouxi Wang、Trent D. Ashton、Stefan O. Ochiana、Gregory McAllister、Kristina Cotter、Anna P. Fang、Lara Gechijian、Norman Garceau、Rajiv Gangurde、Ron Ortenberg、Mary Jo Ondrechen、Robert K. Campbell、Michael P. Pollastri

  DOI：10.1021/jm201148s

  日期：2011.12.8

  Neglected tropical disease drug discovery requires application of pragmatic and efficient methods for development of new therapeutic agents. In this report, we describe our target repurposing efforts for the essential phosphodiesterase (PDE) enzymes TbrPDEB1 and TbrPDEB2 of Trypanosoma brucei, the causative agent for human African trypanosomiasis (HAT). We describe protein expression and purification, assay development, and benchmark screening of a collection of 20 established human PDE inhibitors. We disclose that the human PDE4 inhibitor piclamilast, and some of its analogues, show modest inhibition of TbrPDEB1 and B2 and quickly kill the bloodstream form of the subspecies T. brucei brucei. We also report the development of a homology model of TbrPDEB1 that is useful for understanding the compound-enzyme interactions and for comparing the parasitic and human enzymes. Our profiling and early medicinal chemistry results strongly suggest that human PDE4 chemotypes represent a better starting point for optimization of TbrPDEB inhibitors than those that target any other human PDEs.
• [EN] SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE<br/>[FR] COMPOSES AROMATIQUES SUBSTITUES ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE
  申请人：RHONE-POULENC RORER LIMITED

  公开号：WO1997003967A1

  公开（公告）日：1997-02-06

  (EN) The invention describes compounds of formula (I), wherein R1 is optionally substituted alkyl, or when Z1 is a direct bond R1 may also represent hydrogen; R2 is optionally substituted aryl, partially saturated bicycloaryl, heteroaryl or RaRbN-; R3 is optionally substituted aryl or heteroaryl group; A1 is a bond, optionally substituted C1-6alkylene, or C2-6alkylene containing a double or triple bond, or interrupted by oxygen, sulphur, phenylene, imino, alkylimino, sulphinyl or sulphonyl; Z1 is oxygen, sulphur or a bond; Z2 is oxygen, sulphur or a bond; Z3 is -C$m(Z)C-, -CH2-CZ-, -CZ-CH2-, -CZ-CZ-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -CF2-O-, -CZ-NH-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, -O-CF2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH-, -C(=NORc)CH2-, -C(F)=N-, -CH(F)-CH2-, or -NH-CO-NH-; Z is oxygen or sulphur; Ra and Rb each independently are alkyl or arylalkyl, or NRaRb forms a 4-6 membered cyclic amine which optionally contains an additional heteroatom selected from O, S, NH or NRc, or is substituted with an oxo group; Rc is alkyl or arylalkyl; Q1, Q2 and Q3 are each CH or CX1 or N; and X1 is halogen; and N-oxides thereof, and their prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, and solvates (e.g. hydrates), thereof. The invention also describes processes for preparing the compounds of formula (I), pharmaceutical compositions comprising such compounds and their use in therapy as inhibitors of TNF and type IV cyclic AMP phosphodiesterase (PDE).(FR) La présente invention concerne des composés représentés par la formule générale (I). dans cette formule générale (I), R1 représente alkyle éventuellement substitué, ou lorsque Z1 représente une liaison directe, R1 peut également représenter hydrogène; R2 représenter un aryle éventuellement substitué, bicycloaryle partiellement saturé, hétéroaryle ou RaRbN-; R3 représente aryle éventuellement substitué ou un groupe hétéroaryle; A1 représente une liaison, alkyléne C1-6 éventuellement substitué ou C2-6 alkylène contenant une liaison double, triple ou interrompue par un oxygène, soufre, phénylène, imino, alkylimino, sulfinyle ou sulfonyle; Z1 représente oxygène, soufre ou une liaison; Z2 représente oxygène, soufre ou une liaison; Z3 représente -C$m(Z)C-, -CH2-CZ-, -CZ-CH2-, -CZ-CZ-, CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, CH2-SO-, -CH2-SO2-, -CF2-O-, -CZ-NH-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, -O-CF2-, -O-CZ, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH-, -C(=NORc)CH2-, -C(F)=N-, -CH(F)-CH2- ou -NH-CO-NH-; Z représente oxygène ou soufre; Ra et Rb représentent indépendamment chacun alkyle ou arylalkyle, et NRaRb forme une amine cyclique à 4-6 membres contenant éventuellement un hétéroatome additionnel sélectionné parmi O, S, NH ou NRc, ou bien est substitué par un groupe oxo; Rc représente alkyle ou arylalkyle; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun CH, CX1 ou N, et X1 représente halogène. L'invention concerne également des N-oxydes ces composés, leurs promédicaments, leurs sels pharmaceutiquement admis, et leur solvates (hydrates par exemple). L'invention concerne enfin des procédés de préparation des composés représentés par la formule générale (I), des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, et leur utilisation thérapeutique comme inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) et de la phosphodiestérase (PDE) de l'adénosine-monophosphate cyclique de type IV.
• To Target or Not to Target Schistosoma mansoni Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase 4A?
  作者：Yang Zheng、Susanne Schroeder、Georgi K. Kanev、Sanaa S. Botros、Samia William、Abdel-Nasser A. Sabra、Louis Maes、Guy Caljon、Carmen Gil、Ana Martinez、Irene G. Salado、Koen Augustyns、Ewald Edink、Maarten Sijm、Erik de Heuvel、Iwan J. P. de Esch、Tiffany van der Meer、Marco Siderius、Geert Jan Sterk、David Brown、Rob Leurs

  DOI：10.3390/ijms24076817

  日期：——

  Schistosomiasis is a neglected tropical disease with high morbidity. Recently, the Schistosoma mansoni phosphodiesterase SmPDE4A was suggested as a putative new drug target. To support SmPDE4A targeted drug discovery, we cloned, isolated, and biochemically characterized the full-length and catalytic domains of SmPDE4A. The enzymatically active catalytic domain was crystallized in the apo-form (PDB code: 6FG5) and in the cAMP- and AMP-bound states (PDB code: 6EZU). The SmPDE4A catalytic domain resembles human PDE4 more than parasite PDEs because it lacks the parasite PDE-specific P-pocket. Purified SmPDE4A proteins (full-length and catalytic domain) were used to profile an in-house library of PDE inhibitors (PDE4NPD toolbox). This screening identified tetrahydrophthalazinones and benzamides as potential hits. The PDE inhibitor NPD-0001 was the most active tetrahydrophthalazinone, whereas the approved human PDE4 inhibitors roflumilast and piclamilast were the most potent benzamides. As a follow-up, 83 benzamide analogs were prepared, but the inhibitory potency of the initial hits was not improved. Finally, NPD-0001 and roflumilast were evaluated in an in vitro anti-S. mansoni assay. Unfortunately, both SmPDE4A inhibitors were not effective in worm killing and only weakly affected the egg-laying at high micromolar concentrations. Consequently, the results with these SmPDE4A inhibitors strongly suggest that SmPDE4A is not a suitable target for anti-schistosomiasis therapy.

  血吸虫病是一种被忽视的热带疾病，发病率很高。最近，曼氏血吸虫磷酸二酯酶 SmPDE4A 被认为是一个潜在的新药靶点。为了支持 SmPDE4A 靶向药物的发现，我们克隆、分离并生化鉴定了 SmPDE4A 的全长结构域和催化结构域。具有酶活性的催化结构域以 apo 形式（PDB 代码：6FG5）以及 cAMP 和 AMP 结合态（PDB 代码：6EZU）结晶。与寄生虫 PDE 相比，SmPDE4A 催化域更像人类 PDE4，因为它缺少寄生虫 PDE 特异性 P 袋。纯化的 SmPDE4A 蛋白（全长和催化结构域）被用于分析内部的 PDE 抑制剂库（PDE4NPD 工具箱）。这一筛选确定了四氢酞嗪酮类和苯甲酰胺类为潜在的命中物。PDE抑制剂NPD-0001是活性最强的四氢酞嗪酮类化合物，而已获批准的人类PDE4抑制剂罗氟司特和吡氟司特则是最强的苯甲酰胺类化合物。随后，又制备了 83 种苯甲酰胺类似物，但最初发现的化合物的抑制效力并没有提高。最后，NPD-0001 和罗氟司特在体外抗曼森尼试验中进行了评估。遗憾的是，这两种 SmPDE4A 抑制剂都不能有效杀死蠕虫，而且在高微摩尔浓度下只能微弱地影响产卵。因此，这些SmPDE4A抑制剂的结果强烈表明，SmPDE4A并不是抗血吸虫病治疗的合适靶点。