1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-sulfonyl chloride | 1232775-11-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-sulfonyl chloride
• 英文别名: 6-Chlorosulfonyl-1-methylquinazoline-2,4-dione；1-methyl-2,4-dioxoquinazoline-6-sulfonyl chloride
• CAS: 1232775-11-9
• 化学式: C₉H₇ClN₂O₄S
• 分子量: 274.685
• InChiKey: YMVUOVVEWWSSHK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  208-210 °C(Solv: heptane (142-82-5))
• 密度：
  1.587±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  91.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-sulfonyl chloride 在 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 3.08h， 生成 1-methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-2,4-dioxo-3-[2-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]quinazoline-6-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  DNA损伤修复酶聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）的细胞活性小分子抑制剂：口服生物利用喹唑啉二酮磺酰胺的发现和优化。

  摘要：

  DNA损伤修复酶是开发用于多种癌症和其他潜在疾病的新型治疗剂的有希望的目标。聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）在调节DNA修复机制中起着关键作用。然而，由于缺乏用于细胞和体内模型的有效药物样抑制剂，限制了其作为新型治疗靶标的潜力的研究。通过将人类PARG的晶体结构与弱活性和具有细胞毒性的蒽醌8a配合使用，已通过基于结构的虚拟筛选和库设计方法鉴定了新型喹唑啉二酮磺酰胺类PARG抑制剂。1-氧杂-3-基甲基衍生物33d和35d选择用于体内的初步研究。X射线晶体结构有助于合理化所观察到的这些新型抑制剂的构效关系。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01407
• 作为产物：
  描述：

  1-甲基-2,4(1h,3h)-喹唑啉二酮 在 氯磺酸 作用下， 生成 1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-sulfonyl chloride
  参考文献：
  名称：

  DNA损伤修复酶聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）的细胞活性小分子抑制剂：口服生物利用喹唑啉二酮磺酰胺的发现和优化。

  摘要：

  DNA损伤修复酶是开发用于多种癌症和其他潜在疾病的新型治疗剂的有希望的目标。聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）在调节DNA修复机制中起着关键作用。然而，由于缺乏用于细胞和体内模型的有效药物样抑制剂，限制了其作为新型治疗靶标的潜力的研究。通过将人类PARG的晶体结构与弱活性和具有细胞毒性的蒽醌8a配合使用，已通过基于结构的虚拟筛选和库设计方法鉴定了新型喹唑啉二酮磺酰胺类PARG抑制剂。1-氧杂-3-基甲基衍生物33d和35d选择用于体内的初步研究。X射线晶体结构有助于合理化所观察到的这些新型抑制剂的构效关系。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01407

文献信息

• Synthesis and characterization of the first inhibitor of<i>N</i>-acylphosphatidylethanolamine phospholipase D (NAPE-PLD)
  作者：Beatrice Castellani、Eleonora Diamanti、Daniela Pizzirani、Piero Tardia、Martina Maccesi、Natalia Realini、Paola Magotti、Gianpiero Garau、Thomas Bakkum、Silvia Rivara、Marco Mor、Daniele Piomelli

  DOI：10.1039/c7cc07582k

  日期：——

  (NAPE-PLD) is a membrane-associated zinc enzyme that catalyzes the hydrolysis of N-acylphosphatidylethanolamines (NAPEs) into fatty acid ethanolamides (FAEs). Here, we describe the identification of the first small-molecule NAPE-PLD inhibitor, the quinazoline sulfonamide derivative 2,4-dioxo-N-[4-(4-pyridyl)phenyl]-1H-quinazoline-6-sulfonamide, ARN19874.

  Ñ -Acylphosphatidylethanolamine磷脂酶d（NAPE-PLD）是一种膜相关的，其催化水解酶锌Ñ -acylphosphatidylethanolamines（NAPEs）转换成脂肪酸乙醇酰胺（的FAE）。在这里，我们描述了第一个小分子NAPE-PLD抑制剂，喹唑啉磺酰胺衍生物2,4-二氧代-N- [4-（4-吡啶基）苯基] -1 H-喹唑啉-6-磺酰胺，ARN19874的鉴定。
• [EN] 2,4-DIOXO-QUINAZOLINE-6-SULFONAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PARG<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2,4-DIOXO-QUINAZOLINE-6-SULFONAMIDE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PARG
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2016092326A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of PARG (Poly ADP-ribose glycohydrolase) enzyme activity wherein R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which PARG activity is implicated.

  本发明涉及作为PARG（Poly ADP-ribose glycohydrolase）酶活性抑制剂的I式化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、c如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增殖性疾病（如癌症）以及其他涉及PARG活性的疾病或症状中的用途。
• 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide derivatives as inhibitors of PARG
  申请人：CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED

  公开号：US10239843B2

  公开（公告）日：2019-03-26

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of PARG (Poly ADP-ribose glycohydrolase) enzyme activity wherein R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which PARG activity is implicated.

  本发明涉及作为 PARG（聚 ADP-核糖糖水解酶）酶活性抑制剂的式 I 化合物，其中 R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、c 各如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的工艺、包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗增殖性疾病（如癌症）和其他涉及 PARG 活性的疾病或病症中的用途。
• Cardiac Troponin Activator CK-963 Increases Cardiac Contractility in Rats
  作者：Scott E. Collibee、Antonio Romero、Alexander R. Muci、Darren T. Hwee、Chihyuan Chuang、James J. Hartman、Alykhan S. Motani、Luke Ashcraft、Andre DeRosier、Mark Grillo、Qing Lu、Fady I. Malik、Bradley P. Morgan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02412

  日期：2024.5.23

  to increase solubility and remove PDE-3 inhibition led to the discovery of CK-963 and enabled pharmacological evaluation of cardiac troponin activation without the competing effects of PDE-3 inhibition. Rat echocardiography studies using CK-963 demonstrated concentration-dependent increases in cardiac fractional shortening up to 95%. Isothermal calorimetry studies confirmed a direct interaction between

  使用高通量心肌原纤维 ATP 酶测定来鉴定新型心肌肌钙蛋白激活剂，并使用一系列生化和生物物理测定来确认。 HTS hit 2在不增加细胞内钙浓度的情况下增加了大鼠心肌细胞的缩短分数，并且1和2的生物学目标被确定为心脏细丝。随后进行的优化以增加溶解度并消除 PDE-3 抑制，从而发现了CK-963 ，并能够在没有 PDE-3 抑制的竞争作用的情况下对心肌肌钙蛋白活化进行药理学评估。使用CK-963进行的大鼠超声心动图研究表明，心脏缩短分数呈浓度依赖性增加，最高可达 95%。等温量热研究证实CK-963与解离常数为 11.5 ± 3.2 μM 的心肌肌钙蛋白嵌合体之间存在直接相互作用。这些结果提供的证据表明，直接激活心肌肌钙蛋白而不会产生 PDE-3 抑制的混杂影响，可能会给患有收缩力降低的心血管疾病的患者带来益处。
• Quinazolines. 2*. unsymmetric 1,3-dialkyl-6-chlorosulfonyl- quinazoline-2,4-diones in nucleo- philic substitution reactions
  作者：R. Sh. Kuryazov、N. S. Mukhamedov、Kh. M. Shakhidoyatov

  DOI：10.1007/s10593-010-0458-5

  日期：2009.12

  The corresponding 6-chlorosulfonylquinazoline-2,4-diones were synthesized by the reactions of 1-methylquinazoline-2,4-dione and its 3-alkyl-substituted derivatives with chlorosulfonic acid. Treatment of the products with nucleophilic agents (water or ammonia, aliphatic and cyclic amines) gave 2,4-dioxoquinazolin-6-sulfonic acids or their amides.