2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮 | 1013101-36-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮
• 中文别名: 2-氨基-8-((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
• 英文名称: PF-04691502
• 英文别名: 2-amino-8-[4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 1013101-36-4
• 化学式: C₂₂H₂₇N₅O₄
• 分子量: 425.487
• InChiKey: XDLYKKIQACFMJG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  219-221°C
• 沸点：
  682.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微、加热、超声处理）、甲醇（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-04691502（PF4691502）是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中的Ki值分别为1.8 nM、2.1 nM、1.6 nM和1.9 nM以及16 nM。对Vps34、AKT、PDK1、p70S6K、MEK、ERK、p38 和 JNK 几乎没有活性作用，能够诱导凋亡。目前处于二期临床试验阶段。

靶点

目标	值
PI3Kδ (无细胞测定)	1.6 nM(Ki)
PI3Kα (无细胞测定)	1.8 nM(Ki)
PI3Kγ (无细胞测定)	1.9 nM(Ki)
PI3Kβ (无细胞测定)	2.1 nM(Ki)
P-Akt(S473) (无细胞测定)	3.8 nM

体外研究

在生化检测中，PF-04691502有效抑制重组I类PI3K和mTOR，并能抑制野生型PI3K γ、δ或突变型PI3Kα介导的鸟类成纤维细胞的转化。对于PIK3CA突变型和PTEN缺失的癌症细胞系，PF-04691502可减少AKT T308和S473（IC50分别为7.5-47 nM和3.8-20 nM）磷酸化，并抑制细胞增殖（IC50为179-313 nM）。在独立于PI3K的营养物刺激试验中，PF-04691502可抑制mTORC1活性（IC50为32 nM），并抑制PI3K和mTOR下游效应分子，包括AKT、FKHRL1、PRAS40、p70S6K、4EBP1和S6RP的活化。短期暴露于PF-04691502主要抑制PI3K活性，而对mTOR的抑制会持续24到48小时。此外，该药物还诱导细胞周期G(1)阻滞，并伴随p27 Kip1上调和Rb减少。

体内研究

在U87（PTEN null）、SKOV3（PIK3CA突变）以及吉非替尼-厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌异种移植中，PF-04691502表现出抗肿瘤活性。在第7天时，该药物抑制了约72%的肿瘤生长。FDG-PET成像显示，PF-04691502显著减少了葡萄糖代谢。治疗后，PI3K/mTOR通路活性的组织生物标志物p-AKT (S473) 和 p-RPS6 (S240/244) 被显著抑制。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  、 2-甲氧基-5-吡啶硼酸 在 2-甲氧基-5-吡啶硼酸 作用下， 以93的产率得到2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮
  参考文献：
  名称：

  4-methylpyridopyrimidinone compounds

  摘要：

  本发明涉及公式（I）的新型4-甲基吡啶嘧啶酮化合物及其盐、它们的合成以及它们作为磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3-Kα）抑制剂的用途。

  公开号：

  US07696213B2

文献信息

• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF HIF2-ALPHA AND THEIR METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PERMETTANT D'INHIBER L'ACTIVITÉ DE HIF2-ALPHA ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021220170A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The present invention relates to compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, wherein the substituents are as defined in the specification; to intermediates in the preparation of the compounds, to pharmaceutical compositions comprising the compounds and to the use of the compounds in the treatment of disease. The compounds are inhibitors or modulators of HIF2alpha.

  本发明涉及公式（I）的化合物或其药用可接受的盐形式，其中取代基如规范中所定义；制备该化合物的中间体；包含该化合物的药物组合物；以及利用该化合物治疗疾病。这些化合物是HIF2alpha的抑制剂或调节剂。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20200407344A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are compounds of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof, wherein L, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors, including malignant and benign BRAF-associated tumors of the CNS and malignant extracranial BRAF-associated tumors.

  本文提供了式I的化合物及其药用可接受的盐、溶剂合物和多晶形式，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括BRAF相关的肿瘤，包括中枢神经系统的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性的颅外BRAF相关肿瘤。
• Protein Kinase Inhibitors
  申请人：Yu Chunrong

  公开号：US20140038991A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The present invention is directed to compounds of the Formula I as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, or solvates thereof, wherein the variables are described herein. The present invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise the compounds of Formula I, and to methods for inhibiting protein kinase and methods of treating diseases, such as cancers, inflammation.

  本发明涉及具有式I的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物、异构体或溶剂化合物，其中所述变量在此处描述。本发明还涉及包括式I化合物的药物组合物，以及用于抑制蛋白激酶和治疗疾病（如癌症、炎症）的方法。
• [EN] 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINON COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINONE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES ET D'AFFECTIONS ASSOCIÉES À BRAF
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2021250521A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Provided herein is a compound of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and L are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors.

  本文提供了一种化合物，其化学式为I：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L的定义如本文所述，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括与BRAF相关的肿瘤。