6-(2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid | 1365214-89-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 6-(2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid
• 英文别名: 6-[2-(3-Fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid
• CAS: 1365214-89-6
• 化学式: C₁₇H₁₅FN₄O₂
• 分子量: 326.33
• InChiKey: ZNYLSIQKGGLFAI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid 在 三氯氧磷 、 氨 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 6-(2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TRK INHIBITORS

  摘要：

  该发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗或预防与TRK激酶活性异常或失调相关的疾病或病症的方法。

  公开号：

  US20120065184A1
• 作为产物：
  描述：

  6-氯咪唑并[1,2-B]吡嗪-3-羧酸乙酯 在 potassium fluoride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 6-(2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  消除杂环正电子发射断层扫描放射性配体的铜介导的 18F-氟化

  摘要：

  用氟 18 (18F) 标记的分子用于正电子发射断层扫描，以可视化、表征和测量体内的生物过程。尽管最近在将 18F 掺入芳烃方面取得了进展，但开发通用且有效的方法来标记药物发现计划所需的放射性配体仍然是一项重大任务。这个完整的描述描述了杂环正电子发射断层扫描 (PET) 放射性配体的放射合成方法，使用铜介导的 18F 氟化芳基硼试剂与 18F 氟化物作为模型反应。该方法基于一项研究，该研究检查了药物开发中常用的杂环的存在如何影响代表性芳基硼试剂的 18F-氟化效率，以及超过 50 种（杂）芳基硼酸酯的标记。这组数据允许将这种去风险策略应用于七种结构复杂的药物相关含杂环分子的成功放射合成。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b03131

文献信息

• Development of subnanomolar radiofluorinated (2-pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-<i>b</i>]pyridazine pan-Trk inhibitors as candidate PET imaging probes
  作者：Vadim Bernard-Gauthier、Justin J. Bailey、Arturo Aliaga、Alexey Kostikov、Pedro Rosa-Neto、Melinda Wuest、Garrett M. Brodeur、Barry J. Bedell、Frank Wuest、Ralf Schirrmacher

  DOI：10.1039/c5md00388a

  日期：——

  tumorogensis and metastatic potential in a wide range of neurogenic and non-neurogenic human cancers. The development of suitable positron emission tomography (PET) radioligands would allow an in vivo exploration of this versatile potential therapeutic target. Herein, the rational remodeling of the amide moiety of a 6-(2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-amide lead structure

  原肌球蛋白受体激酶（TrkA / B / C）表达和信号传导失调被认为是许多神经退行性疾病的标志，包括帕金森氏病，亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏病。已知TrkA / B / C可在多种神经源性和非神经源性人类癌症中驱动肿瘤发生和转移潜力。合适的正电子发射断层扫描（PET）放射性配体的开发将允许在体内探索这种多功能的潜在治疗靶标。在此，对6-（2-（3-氟苯基）吡咯烷-1-基）咪唑并[1,2 - b ]哒嗪-3-酰胺铅结构的酰胺部分进行合理重塑，以适应有效的氟18标记铅皮摩尔IC 50鉴定一系列氟化Trk抑制剂。随后的代表性放射性标记抑制剂[ 18 F] 16（[ 18 F]-（±）-IPMICF6）和[ 18 F] 27（[ 18 F]-（±）-IPMICF10）构成了新型的约2至3的先导放射性配体-与以前的铅示踪剂相比，TrkB / C效能提高了几个数量级，并显示出了良好的选择性和物理化学参数，可转化为体内PET显像剂。
• A Kinome-Wide Selective Radiolabeled TrkB/C Inhibitor for in Vitro and in Vivo Neuroimaging: Synthesis, Preclinical Evaluation, and First-in-Human
  作者：Vadim Bernard-Gauthier、Justin J. Bailey、Andrew V. Mossine、Simon Lindner、Lena Vomacka、Arturo Aliaga、Xia Shao、Carole A. Quesada、Phillip Sherman、Anne Mahringer、Alexey Kostikov、Marilyn Grand’Maison、Pedro Rosa-Neto、Jean-Paul Soucy、Alexander Thiel、David R. Kaplan、Gert Fricker、Björn Wängler、Peter Bartenstein、Ralf Schirrmacher、Peter J. H. Scott

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00396

  日期：2017.8.24

  The proto-oncogenes NTRK1/2/3 encode the tropomyosin receptor kinases TrkA/B/C which play pivotal roles in neurobiology and cancer. We describe herein the discovery of [C-11]-(R)-3([C-11]-(R)-IPMICF16), a first-in-class positron emission tomography (PET) TrkB/C-targeting radiolabeled kinase inhibitor lead. Relying on extensive human kinome vetting, we show that (R)-3 is the most potent and most selective TrkB/C inhibitor characterized to date. It is demonstrated that [C-11]-(R)-3 readily crosses the bloodbrain barrier (BBB) in rodents and selectively binds to TrkB/C receptors in vivo, as evidenced by entrectinib blocking studies. Substantial TrkB/C-specific binding in human brain tissue is observed in vitro, with specific reduction in the hippocampus of Alzheimers disease (AD) versus healthy brains. We additionally provide preliminary translational data regarding the brain disposition of [C-11]-(R)-3 in primates including first-in-human assessment. These results illustrate for the first time the use of a kinome-wide selective radioactive chemical probe for endogenous kinase PET neuroimaging in human.
• IMIDAZO [1, 2]PYRIDAZIN COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TRK INHIBITORS
  申请人：IRM LLC

  公开号：EP2614062A1

  公开（公告）日：2013-07-17
• US8637516B2
  申请人：——

  公开号：US8637516B2

  公开（公告）日：2014-01-28
• [EN] IMIDAZO [1, 2] PYRIDAZIN COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TRK INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS À TITRE D'INHIBITEURS DE TRK
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2012034091A1

  公开（公告）日：2012-03-15

  The invention provides compounds of formula (I), pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated TRK kinase activity.