瑞莫必利 | 80125-14-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 瑞莫必利
• 中文别名: (S)-3-溴-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺
• 英文名称: remoxipride
• 英文别名: (-)-N-ethyl-2-(3-bromo-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidine；3-bromo-N-[[(2S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide
• CAS: 80125-14-0
• 化学式: C₁₆H₂₃BrN₂O₃
• mdl: MFCD00869705
• 分子量: 371.274
• InChiKey: GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 -64° (c = 2 in ethanol)
• 沸点：
  439.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.292
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  1.27e-01 g/L

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.562
• 拓扑面积：
  50.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

雷莫昔普可以N-脱烷基化成FLA 853，氧化成FLA 850，或者N-脱乙基化成FLA 838。FLA 838可以氧化成NCL 118，NCL 118进一步羟基化成NCM 009。FLA 850可以N-脱乙基化成NCL 118或者羟基化成NCM 001。NCM 001进一步N-脱乙基化成NCM 009。这些代谢物对多巴胺D2受体的活性均不可测量。

Remoxipride can be N-dealkylated to FLA 853, oxidized to FLA 850, or N-deethylated to FLA 838. FLA 838 can be oxidized to NCL 118 which is further hydroxylated to NCM 009. FLA 850 can be N-deethylated to NCL 118 or hydroxylated to NCM 001. NCM 001 is further N-deethylated to NCM 009. None of these metabolites have measurable activity on dopamine D₂ receptors.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

瑞莫昔布大约80%与蛋白质结合，主要与α-1-酸性糖蛋白结合。

Remoxipride is approximately 80% protein bound, mainly to α-1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

雷莫昔普的 生物利用度大约为90%。在肌酐清除率正常的患者中，雷莫昔普达到5.5 ± 1.1 µmol/L的Cmax，Tmax为0.8 ± 0.2小时，AUC为39 ± 9 µmol*h/L。在中度肾功能损害的患者中，雷莫昔普达到7.7 ± 2.7 µmol/L的Cmax，Tmax为0.9 ± 0.4小时，AUC为63 ± 34 µmol*h/L。在严重肾功能损害的患者中，雷莫昔普达到9.3 ± 2.3 µmol/L的Cmax，Tmax为1.4 ± 0.9小时，AUC为123 ± 60 µmol*h/L。

Remoxipride is approximately 90% bioavailable. In patients with normal creatinine clearance, remoxipride reaches a Cmax of 5.5 ± 1.1 µmol/L, with a Tmax of 0.8 ± 0.2 h, and an AUC of 39 ± 9 µmol\*h/L. In patients with moderate renal impairment, remoxipride reaches a Cmax of 7.7 ± 2.7 µmol/L, with a Tmax of 0.9 ± 0.4 h, and an AUC of 63 ± 34 µmol\*h/L. In patients with severe renal impairment, remoxipride reaches a Cmax of 9.3 ± 2.3 µmol/L, with a Tmax of 1.4 ± 0.9 h, and an AUC of 123 ± 60 µmol\*h/L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

一个剂量的雷莫昔平在尿液中回收率为89%，在粪便中为7%。10-40%的雷莫昔平剂量以未改变的母药形式在尿液中回收。

A dose of remoxipride is 89% recovered in the urine and 7% in the feces. 10-40% of a dose of remoxipride is recovered in the urine as the unchanged parent drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

正常肌酐清除率患者的雷莫昔普分布体积为44.3 ± 8.3升，中度肾损害患者为37.4 ± 16.2升，重度肾损害患者为30.2 ± 9.4升。

The volume of distribution of remoxipride in patients with normal creatinine clearance is 44.3 ± 8.3 L, in patients with moderate renal impairment is 37.4 ± 16.2 L, and in patients with severe renal impairment is 30.2 ± 9.4 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在肌酐清除率正常的患者中，雷莫昔普的肾脏清除率为23.6 ± 7.0 mL/min；在肾功能中度受损的患者中为9.3 ± 3.8 mL/min；在肾功能严重受损的患者中为3.7 ± 2.9 mL/min。雷莫昔普的系统血浆清除率为120 mL/min。

The renal clearance of remoxipride in patients with normal creatinine clearance is 23.6 ± 7.0 mL/min, in patients with moderate renal impairment is 9.3 ± 3.8 mL/min, and in patients with severe renal impairment is 3.7 ± 2.9 mL/min. The systemic plasma clearance of remoxipride is 120 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S24/25,S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38

制备方法与用途

化学性质：[α]D₂₀-64°(C=2，乙醇)。盐酸瑞莫必利(Remoxipride Hydrochloride)的化学式为C16H23BrN2O3·HCl·H2O([73220-03-8])，是一种白色至类白色的结晶性粉末，在105℃下失水，并且熔点为173℃。[α]D₂₀-11°(C=2，水)。其pKa值为8.9。

在不同溶剂中的紫外吸收和溶解度如下：

• 在水中：最大吸收波长286 nm (ε2280)
• 在乙醇中：最大吸收波长287 nm (ε2260)
• 在0.1 mol/L盐酸中：最大吸收波长286 nm (ε2280)

溶解度（mg/mL）：

• 水：300
• 乙醇：400
• 二氯甲烷：80
• 丙酮：20

急性毒性（LD₅₀，大鼠，μmol/kg）：794 腹腔注射。

用途：盐酸瑞莫必利是一种抗精神病药，对多巴胺受体的亚型具有高度选择性，能够阻断多巴胺与D2受体的结合，但对其他非多巴胺神经介质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺和GABA的受体亲和力较低或没有。因此，它能减少许多副作用，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及以妄想、幻觉和思维紊乱为主要症状的其他精神病。

生产方法：首先将2,6-二甲氧基苯甲酸溴化得到3-溴2,6-二甲氧基苯甲酸。然后用二氯亚砜氯化为相应的苯甲酰氯，再与2-氨甲基1-乙基吡咯烷反应生成瑞莫必利。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  hydrochloride dihydrate salt 、 瑞莫必利 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 (-)-N-Ethyl-2-(3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Benzamido-derivatives

  摘要：

  该公式的新疗效活性化合物，其中R.sup.1和R.sup.2相同或不同，分别表示氢原子、卤素原子、氰基、较低的烷基或酰基，R.sup.3是较低的烷基；烯烃基；或苄基，若有必要可被氟、氯、溴、三氟甲基、较低的烷基或较低的烷氧基取代，A.sup.1和A.sup.2相同或不同，分别表示氢原子、较低的烷基、酰基、烷氧羰基或二烷基氨基羰基，但当A.sup.1和A.sup.2为相同的较低烷基且R.sup.3为乙基时，R.sup.1或R.sup.2或两者均为氰基、较低的烷基和酰基中的一种或两种；或其生理学上可接受的盐或其光学异构体，其制备方法，含有该化合物的药物制剂以及其治疗用途的方法。

  公开号：

  US04789683A1
• 作为产物：
  描述：

  3-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 0.67h， 生成 瑞莫必利
  参考文献：
  名称：

  Potential neuroleptic agents. 2,6-Dialkoxybenzamide derivatives with potent dopamine receptor blocking activities

  摘要：

  A series of some novel N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)benzamides was synthesized and tested for dopamine receptor blockade in vivo by the ability to block the apomorphine syndrome in the rat. Several compounds were considerably more potent than sulpiride as dopamine receptor blockers and displayed low liability to induce extrapyramidal side effects (catalepsy) in the rat. The blockade of dopamine receptor activity in vivo was mainly confined to the levorotatory isomers having the S absolute configuration. The structure-activity relationships are discussed.

  DOI：

  10.1021/jm00353a003

文献信息

• [EN] COMT INHIBITING METHODS AND COMPOSITIONS<br/>[FR] PROCÉDÉS D'INHIBITION DE LA COMT ET COMPOSITIONS ASSOCIÉES
  申请人：LIEBER INST FOR BRAIN DEV

  公开号：WO2016123576A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present inventions include a method of inhibiting COMT enzyme in a subject as well as compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that are useful in the treatment of various disorders mediated by COMT, including Parkinson's disease and/or schizophrenia.

  这些发明包括一种抑制受试者中COMT酶的方法，以及式I的化合物或其药用可接受盐，这些化合物在治疗由COMT介导的各种疾病中有用，包括帕金森病和/或精神分裂症。
• [EN] TREATMENT OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS, OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER AND ANXIETY DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE, DE TROUBLES OBSESSIVO-COMPULSIFS ET DE TROUBLES DE L'ANXIÉTÉ
  申请人：RUGEN HOLDINGS CAYMAN LTD

  公开号：WO2018098128A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  Disclosed are methods for treating NMDA receptor-mediated disorders by administering certain NR2B subunit-selective NMDA (N methyl-D aspartate) antagonists. NMDA receptor-mediated disorders include autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders.

  揭示了通过给予特定NR2B亚单位选择性NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）拮抗剂来治疗NMDA受体介导的疾病的方法。NMDA受体介导的疾病包括自闭症谱系障碍、强迫症和焦虑症。
• [EN] TREATMENT OF ANXIETY DISORDERS AND AUTISM SPECTRUM DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DES TROUBLES DE L'ANXIÉTÉ ET DES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE
  申请人：RUGEN HOLDINGS CAYMAN LTD

  公开号：WO2016049048A1

  公开（公告）日：2016-03-31

  Disclosed are methods for treating autism spectrum disorders and/or anxiety disorders by administering certain NR2B subunit-selective NMDA (N methyl-D aspartate) antagonists. Anxiety disorders include agoraphobia (with or without panic disorder), generalized anxiety disorder (GAD), social anxiety disorder (SAD), panic disorder (PD), post-traumatic stress disorder (PTSD) and obsessive-compulsive disorder (OCD).

  本文披露了通过给予特定NR2B亚单位选择性NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）拮抗剂来治疗自闭症谱系障碍和/或焦虑障碍的方法。焦虑障碍包括广场恐惧症（伴有或不伴有惊恐障碍）、广泛性焦虑障碍（GAD）、社交焦虑障碍（SAD）、惊恐障碍（PD）、创伤后应激障碍（PTSD）和强迫症（OCD）。
• D-AMINO ACID OXIDASE INHIBITORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  申请人：Tsai Guochuan Emil

  公开号：US20190112289A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  The present invention relates to compounds of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each of A, B, C, D, and E, independently, is C, N, N—H, O, S, or absent is a single bond or a double bond; each of X, Y, and Z, independently, is aryl, heteroaryl, aralkyl, H, or absent; each of L 1 and L 2 , independently, is a moiety selected from O, CH 2 , C═O, C 2-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, —((CH 2 ) n —W)—, wherein n=0, 1, 2, 3, 4, or 5, and W is O or S, or absent; and when L 2 is absent, Z is aryl or heteroaryl fused with B C. Also provided in the present invention is a method for inhibiting, treating and/or reducing the risk of a neuropsychiatric disorder, comprising administering a subject in need a composition comprising a compound of Formula (I).

  本发明涉及以下式（I）的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：A、B、C、D 和 E 中的每一个独立地是 C、N、N—H、O、S 或不存在 是单键或双键；X、Y 和 Z 中的每一个独立地是芳基、杂环芳基、芳基烷基、H 或不存在；L 1 和 L 2 中的每一个独立地是从 O、CH 2 、C═O、C 2-10 烷基、C 2-10 烯基、C 2-10 炔基、—((CH 2 ) n —W)— 中选择的基团，其中 n=0、1、2、3、4 或 5，W 是 O 或 S，或不存在；当 L 2 不存在时，Z 是与 B 相融合的芳基或杂环芳基。本发明还提供了一种用于抑制、治疗和/或减少神经精神障碍风险的方法，包括向需要的受试者施用包含式（I）化合物的组合物。
• [EN] NEUROACTIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] COMPOSÉS NEUROACTIFS ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GEN HOSPITAL CORP

  公开号：WO2015200674A1

  公开（公告）日：2015-12-30

  The invention described herein relates generally to neuroactive compounds and compositions for the treatment psychotic disorders, methods for treating psychosis using these neuroactive compounds, and methods for screening for novel neuroactive compounds. Certain aspects are directed to a family of compounds called "finazines." Certain aspects are directed to in vivo screening methods using high-throughput behavioral assays in zebrafish.

  本发明描述的内容一般涉及用于治疗精神病态障碍的神活性化合物和组合物，使用这些神活性化合物治疗精神病的方法，以及筛选新型神活性化合物的方法。某些方面涉及一种称为“芬氮杂”的化合物家族。某些方面涉及使用斑马鱼高通量行为分析的在体筛选方法。