N-[(1S,2R)-3-[[(benzo-[1,3]-dioxole-5-sulfonyl)](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamic acid tert-butyl ester | 160233-05-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-[(1S,2R)-3-[[(benzo-[1,3]-dioxole-5-sulfonyl)](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl ((2S,3R)-3-hydroxy-4-(N-isobutylbenzo[d][1,3]dioxole-5-sulfonamido)-1-phenylbutan-2-yl)carbamate；tert-butyl N-[(2S,3R)-4-[1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate
• CAS: 160233-05-6
• 化学式: C₂₆H₃₆N₂O₇S
• 分子量: 520.647
• InChiKey: DKDKEFSSTXWIIB-FCHUYYIVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(1S,2R)-3-[[(benzo-[1,3]-dioxole-5-sulfonyl)](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamic acid tert-butyl ester 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 N-((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-isobutylbenzo[d][1,3]dioxole-5-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  发现具有皮摩尔亲和力的HIV-1蛋白酶抑制剂，其中掺入了N-芳基-恶唑烷酮-5-羧酰胺作为新型P2配体。

  摘要：

  在这里，我们描述了新的HIV-1蛋白酶抑制剂的设计，合成和生物学评估，该抑制剂将N-苯基恶唑烷酮-5-羧酰胺掺入（羟乙基氨基）磺酰胺骨架中作为P2配体。合成了一系列在P2苯基恶唑烷酮和P2'苯基磺酰胺部分有变化的抑制剂。在P2处带有取代的苯基恶唑烷酮的（S）-对映异构体的化合物显示出对HIV-1蛋白酶的高度有效的抑制活性。在恶唑烷酮片段的苯环上具有3-乙酰基，4-乙酰基和3-三氟甲基的抑制剂是每个系列中最有效的抑制剂，K（i）值在低皮摩尔（pM）范围内。在P2′苯环上优选给电子基团4-甲氧基和1，3-二氧戊环，因为具有其他取代基的化合物显示较低的结合亲和力。尝试用小的环状部分取代P1'处的异丁基会导致所得化合物的亲和力显着下降。与HIV-1蛋白酶复合的两种最有效抑制剂的晶体结构分析提供了有关抑制剂与蛋白酶之间相互作用的有价值的信息。在两种抑制剂-酶复合物中，恶唑烷酮环的羰基与蛋白酶的相对保

  DOI：

  10.1021/jm060666p
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-[(1S,2R)-3-[[(benzo-[1,3]-dioxole-5-sulfonyl)](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  以（S）-四氢呋喃-叔胺-乙酰胺为P2-配体的有效HIV-1蛋白酶抑制剂的设计和合成：结构活性研究和生物学评价

  摘要：

  设计，合成和SAR研究的新系列的HIV-1蛋白酶抑制剂掺入立体化学定义的四氢呋喃-叔胺-乙酰胺P2-配体。研究了对叔胺P2-配体和苯磺酰胺P2'-配体的各种取代基作用，以使蛋白酶活性位点中的配体-结合位点相互作用最大化。大多数抑制剂表现出低纳摩尔至亚纳摩尔的抑制能力。抑制剂20E含有Ñ（ -小号-四氢呋喃） - ñ - （2-甲氧基乙基）乙酰胺，P2配体与4- methoxylphenylsulfonamide作为P2'-配体显示最有效的酶的抑制活性（IC沿50  = 0.35 1nM）和显着低的细胞毒性（CC 50 = 305μM）。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.05.024

文献信息

• Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
  申请人：Vertex Pharmaceuticals, Incorporated

  公开号：US06372778B1

  公开（公告）日：2002-04-16

  The present invention relates to a novel class of sulfonamides which are aspartyl protease inhibitors. In one embodiment, this invention relates to a novel class of HIV aspartyl protease inhibitors characterized by specific structural and physicochemical features. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds. The compounds and pharmaceutical compositions of this invention are particularly well suited for inhibiting HIV-1 and HIV-2 protease activity and consequently, may be advantageously used as anti-viral agents against the HIV-1 and HIV-2 viruses. This invention also relates to methods for inhibiting the activity of HIV aspartyl protease using the compounds of this invention and methods for screening compounds for anti-HIV activity.

  本发明涉及一种新型磺胺类化合物，其为天冬氨酸蛋白酶抑制剂。在一个实施例中，本发明涉及一种新型HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，其具有特定的结构和理化特征。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，因此，可以有利地用作抗HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒剂。本发明还涉及使用本发明的化合物抑制HIV天冬氨酸蛋白酶活性的方法，以及筛选具有抗HIV活性的化合物的方法。
• Discovery of HIV-1 Protease Inhibitors with Picomolar Affinities Incorporating <i>N</i>-Aryl-oxazolidinone-5-carboxamides as Novel P2 Ligands
  作者：Akbar Ali、G. S. Kiran Kumar Reddy、Hong Cao、Saima Ghafoor Anjum、Madhavi N. L. Nalam、Celia A. Schiffer、Tariq M. Rana

  DOI：10.1021/jm060666p

  日期：2006.12.1

  and biological evaluation of novel HIV-1 protease inhibitors incorporating N-phenyloxazolidinone-5-carboxamides into the (hydroxyethylamino)sulfonamide scaffold as P2 ligands. Series of inhibitors with variations at the P2 phenyloxazolidinone and the P2' phenylsulfonamide moieties were synthesized. Compounds with the (S)-enantiomer of substituted phenyloxazolidinones at P2 show highly potent inhibitory

  在这里，我们描述了新的HIV-1蛋白酶抑制剂的设计，合成和生物学评估，该抑制剂将N-苯基恶唑烷酮-5-羧酰胺掺入（羟乙基氨基）磺酰胺骨架中作为P2配体。合成了一系列在P2苯基恶唑烷酮和P2'苯基磺酰胺部分有变化的抑制剂。在P2处带有取代的苯基恶唑烷酮的（S）-对映异构体的化合物显示出对HIV-1蛋白酶的高度有效的抑制活性。在恶唑烷酮片段的苯环上具有3-乙酰基，4-乙酰基和3-三氟甲基的抑制剂是每个系列中最有效的抑制剂，K（i）值在低皮摩尔（pM）范围内。在P2′苯环上优选给电子基团4-甲氧基和1，3-二氧戊环，因为具有其他取代基的化合物显示较低的结合亲和力。尝试用小的环状部分取代P1'处的异丁基会导致所得化合物的亲和力显着下降。与HIV-1蛋白酶复合的两种最有效抑制剂的晶体结构分析提供了有关抑制剂与蛋白酶之间相互作用的有价值的信息。在两种抑制剂-酶复合物中，恶唑烷酮环的羰基与蛋白酶的相对保
• A Novel Bis-Tetrahydrofuranylurethane-Containing Nonpeptidic Protease Inhibitor (PI), GRL-98065, Is Potent against Multiple-PI-Resistant Human Immunodeficiency Virus In Vitro
  作者：Masayuki Amano、Yasuhiro Koh、Debananda Das、Jianfeng Li、Sofiya Leschenko、Yuan-Fang Wang、Peter I. Boross、Irene T. Weber、Arun K. Ghosh、Hiroaki Mitsuya

  DOI：10.1128/aac.01413-06

  日期：2007.6

  We designed, synthesized, and identified GRL-98065, a novel nonpeptidic human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protease inhibitor (PI) containing the structure-based designed privileged cyclic ether-derived nonpeptide P2 ligand, 3( R ),3a( S ),6a( R )-bis-tetrahydrofuranylurethane (bis-THF), and a sulfonamide isostere, which is highly potent against laboratory HIV-1 strains and primary clinical isolates (50% effective concentration [EC ₅₀ ], 0.0002 to 0.0005 μM) with minimal cytotoxicity (50% cytotoxicity, 35.7 μM in CD4 ⁺ MT-2 cells). GRL-98065 blocked the infectivity and replication of each of the HIV-1 _NL4-3 variants exposed to and selected by up to a 5 μM concentration of saquinavir, indinavir, nelfinavir, or ritonavir and a 1 μM concentration of lopinavir or atazanavir (EC ₅₀ , 0.0015 to 0.0075 μM), although it was less active against HIV-1 _NL4-3 selected by amprenavir (EC ₅₀ , 0.032 μM). GRL-98065 was also potent against multiple-PI-resistant clinical HIV-1 variants isolated from patients who had no response to existing antiviral regimens after having received a variety of antiviral agents, HIV-1 isolates of various subtypes, and HIV-2 isolates examined. Structural analyses revealed that the close contact of GRL-98065 with the main chain of the protease active-site amino acids (Asp29 and Asp30) is important for its potency and wide-spectrum activity against multiple-PI-resistant HIV-1 variants. The present data demonstrate that the privileged nonpeptide P2 ligand, bis-THF, is critical for the binding of GRL-98065 to the HIV protease substrate binding site and that this scaffold can confer highly potent antiviral activity against a wide spectrum of HIV isolates.

  摘要 我们设计、合成并鉴定了 GRL-98065，它是一种新型非肽人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）蛋白酶抑制剂（PI），含有基于结构设计的特权环醚衍生非肽 P2 配体 3( R ),3a( S ),6a( R )-双四氢呋喃基乙烷（bis-THF）和一种磺酰胺同系物，对实验室 HIV-1 株系和主要临床分离株有很强的抗药性（50%有效浓度 [EC 50 为 0.0002 至 0.0005 μM），细胞毒性极低（对 CD4 + CD4 细胞的 50%细胞毒性为 35.7 μM + MT-2 细胞中的细胞毒性为 35.7 μM）。GRL-98065 阻断了每种 HIV-1 NL4-3 变体的感染性和复制（EC 50 为 0.0015 至 0.0075 μM），但它对 HIV-1 NL4-3 的活性较低（EC 50 为 0.032 μM）。GRL-98065 对从接受过多种抗病毒药物治疗后对现有抗病毒方案无反应的患者、各种亚型的 HIV-1 分离物和受检的 HIV-2 分离物中分离出的多重抗 PI 临床 HIV-1 变异株也有很强的抑制作用。结构分析表明，GRL-98065 与蛋白酶活性位点氨基酸主链（Asp29 和 Asp30）的密切接触是其对多重 PI 抗性 HIV-1 变体具有强效和广谱活性的重要原因。本研究数据表明，特异性非肽 P2 配体双-THF 对于 GRL-98065 与 HIV 蛋白酶底物结合位点的结合至关重要，而且这种支架可赋予 GRL-98065 针对多种 HIV 分离物的高效抗病毒活性。
• [EN] METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HIV INFECTIONS<br/>[FR] PROCÉDÉ ET COMPOSITIONS UTILISÉS POUR TRAITER LES INFECTIONS À VIH
  申请人：PURDUE RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2008133734A4

  公开（公告）日：2009-02-12
• Structure-Based Design, Synthesis, and Structure−Activity Relationship Studies of HIV-1 Protease Inhibitors Incorporating Phenyloxazolidinones
  作者：Akbar Ali、G. S. Kiran Kumar Reddy、Madhavi N. L. Nalam、Saima Ghafoor Anjum、Hong Cao、Celia A. Schiffer、Tariq M. Rana

  DOI：10.1021/jm1008743

  日期：2010.11.11

  A series of new HIV-1 protease inhibitors with the hydroxyethylamine core and different phenyloxazolidinone P2 ligands were designed and synthesized. Variation of phenyl substitutions at the P2 and P2' moieties significantly affected the binding affinity and antiviral potency of the inhibitors. In general, compounds with 2- and 4-substituted phenyloxazolidinones at P2 exhibited lower binding affinities than 3-substituted analogues. Crystal structure analyses of ligand-enzyme complexes revealed different binding modes for 2- and 3-substituted P2 moieties in the protease S2 binding pocket, which may explain their different binding affinities. Several compounds with 3-substituted P2 moieties demonstrated picomolar binding affinity and low nanomolar antiviral potency against patient-derived viruses from HIV-1 clades A, B, and C, and most retained potency against drug-resistant viruses. Further optimization of these compounds using structure-based design may lead to the development of novel protease inhibitors with improved activity against drug-resistant strains of HIV-1.