2-甲基-1-[3-（4-吗啉基）丙基]-5-苯基-N-[3-（三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 | 883031-03-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-甲基-1-[3-（4-吗啉基）丙基]-5-苯基-N-[3-（三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
• 英文名称: HC 067047
• 英文别名: 2-methyl-1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-5-phenyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide；N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methyl-1-(3-morpholinopropyl)-5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide；HC067047；HC-067047；2-methyl-1-(3-morpholin-4-ylpropyl)-5-phenyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrole-3-carboxamide
• CAS: 883031-03-6
• 化学式: C₂₆H₂₈F₃N₃O₂
• 分子量: 471.522
• InChiKey: NCZYSQOTAYFTNM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度≥15mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

HC-067047 是一种选择性的 TRPV4 拮抗剂，对人、大鼠和小鼠的 IC50 值分别为 48 nM、133 nM 和 17 nM。

Target	Value
mTRPV4 (Cell-free assay)	17 nM
hTRPV4 (Cell-free assay)	48 nM
rTRPV4 (Cell-free assay)	133 nM

体外研究

HC-067047（浓度：1 µM；时间：24 小时；细胞系：HEI-OC1 细胞）处理显著减少了高糖培养的 HEI-OC1 细胞中的 mRNA 表达。

• RT-PCR
  • 细胞系：HEI-OC1 细胞
  • 浓度：1 µM
  • 培养时间：24 小时
  • 结果：mRNA 表达显著减少

HC-067047（浓度：1 µM；时间：24 小时；细胞系：HEI-OC1 细胞）处理显著减少了 TRPV4 蛋白的表达。

• Western Blot 分析
  • 细胞系：HEI-OC1 细胞
  • 浓度：1 µM
  • 培养时间：24 小时
  • 结果：TRPV4 蛋白表达显著减少

HC-067047（浓度：1 µM；时间：48 小时；细胞系：HEI-OC1 细胞）处理抑制了细胞增殖。

• 细胞增殖测定
  • 细胞系：HEI-OC1 细胞
  • 浓度：1 µM
  • 培养时间：48 小时
  • 结果：抑制了细胞增殖

HC-067047（浓度：1 µM；时间：48 小时；细胞系：HEI-OC1 细胞）处理促进了细胞凋亡。

• 细胞凋亡分析
  • 细胞系：HEI-OC1 细胞
  • 浓度：1 µM
  • 培养时间：48 小时
  • 结果：促进了细胞凋亡

体内研究

HC-067047（剂量：0 mg/kg、1 mg/kg、10 mg/kg、50 mg/kg；腹腔注射；作用时间：30 分钟；动物模型：环磷酰胺治疗的野生型和 Trpv4 缺失 (−/−) 小鼠及未处理的野生型小鼠）处理显著增加了 WT 小鼠的功能性膀胱容量并减少了尿频，且不影响 Trpv4 缺失小鼠的膀胱功能。

• 动物模型：环磷酰胺治疗的野生型和 Trpv4−/− 小鼠及未处理的野生型小鼠
• 剂量：0 mg/kg、1 mg/kg、10 mg/kg、50 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射；作用时间：30 分钟
• 结果：增加了 WT 小鼠的功能性膀胱容量并减少了尿频，且不影响 Trpv4−/− 小鼠的膀胱功能。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-甲基-1-[3-（4-吗啉基）丙基]-5-苯基-N-[3-（三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methyl-1-(3-morpholinopropyl)-5-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS WITH TRPV4 ACTIVITY, COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS THEREOF

  摘要：

  提供了用于治疗眼部疾病的化合物、组合物和方法。具体包括TRPV4拮抗剂、它们的合成、药物组合物以及治疗青光眼等眼部疾病的方法。

  公开号：

  US20130303539A1
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 在 氯化亚砜 、 sodium hydride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 2-甲基-1-[3-（4-吗啉基）丙基]-5-苯基-N-[3-（三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS WITH TRPV4 ACTIVITY, COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS THEREOF

  摘要：

  提供了用于治疗眼部疾病的化合物、组合物和方法。具体包括TRPV4拮抗剂、它们的合成、药物组合物以及治疗青光眼等眼部疾病的方法。

  公开号：

  US20130303539A1

文献信息

• Methods for treating ischemic heart disease by targeting TRPV4
  申请人：Northeast Ohio Medical University

  公开号：US11058707B2

  公开（公告）日：2021-07-13

  Methods useful for treating ischemic heart disease, reducing cardiac fibrosis, improving cardiac function, or increasing coronary angiogenesis are described.

  描述了治疗缺血性心脏病、减少心脏纤维化、改善心脏功能或增加冠状动脉血管生成的方法。
• Methods of use for TRP channel antagonist-based combination cancer therapies
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US11241442B2

  公开（公告）日：2022-02-08

  The present invention relates to methods for treating cancer through combination therapy with a TRP channel antagonist and standard-of-care cancer agents.

  本发明涉及通过 TRP 通道拮抗剂和标准治疗癌症药物联合治疗癌症的方法。
• PROTEIN INVOLVED IN DETECTION OF CANCER METASTASIS AND A TREATMENT THEREOF
  申请人：Lim Yoon Pin

  公开号：US20140199330A1

  公开（公告）日：2014-07-17

  Using phosphoproteomics, we profiled the phosphorylation levels of hundreds of proteins concurrently across an isogenic model of breast cancer metastasis. Among them is TRPV4, a calcium channel that we found to be overexpressed in invasive breast tumors compared to ductal carcinoma in situ, a pre-neoplastic lesion and normal tissues. TRPV4 was also found to be elevated mostly in invasive breast cancer cell lines and less so in non-invasive breast cancer cell lines. These data led us to hypothesize that TRPV4 confer early traits of metastatic cancer cells. Functional studies revealed that silencing of TRPV4 expression diminished breast cancer cell migration and invasion significantly but not proliferation. Silencing expression of TRPV4 in metastatic breast cancer cells also reduced the number and size of metastatic colonies in mice. This supports the notion that TRPV4 is an attractive drug target to curb metastasis. Further experimentations suggested that the functional effect of TRPV4 on breast cancer cellular processes was associated with regulation of intracellular Ca2+, cell plasticity and expression of cell-cell adhesion proteins such as beta-catenin and E-cadherin. The latter two events have obvious implications in cancer invasion and intravasation/extravasation. We have also made novel observations that activation of TRPV4 by PDD led to activation of AKT and FAK pathways, both shown to be important to cell migration. In particular, downregulation of E-cadherin and b-catenin following TRPV4 activation has been shown to be mediated by the AKT pathway. Collectively, our data suggest that activation of Ca2+ dependent cascades and pathways associated with cell migration mediate TRPV4 function in breast cancer metastasis.
• Fibrous Structures Comprising Sensates
  申请人：The Procter & Gamble Company

  公开号：US20180280562A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Fibrous structures, for example sanitary tissue products, such as toilet tissue, containing one or more sensates, more particularly one or more TRPM8 receptor triggering agents, a sensate composition, for example surface softening composition, comprising one or more TRPM8 receptor triggering agents, and methods for making same are provided.
• Methods for Treating Hydrocephalus
  申请人：Indian University Research and Technology Corporation

  公开号：US20200085767A1

  公开（公告）日：2020-03-19

  Methods for inhibiting transepithelial ion transport, inhibiting hydrocephalic development, and for treating hydrocephalus are disclosed herein. The methods include administering a potassium channel inhibitor to the individual. In one particular embodiment, the individual is administered the calcium-activated potassium channel inhibitor, fluoxetine.