3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-5-(4-吗啉基)-7H-噻吩并[3,2-b]吡喃-7-酮 | 1174428-47-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并二恶烷
• 中文名称: 3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-5-(4-吗啉基)-7H-噻吩并[3,2-b]吡喃-7-酮
• 英文名称: SF2523
• 英文别名: 3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-5-morpholino-7H-thieno[3,2-b]pyran-7-one；3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-morpholin-4-ylthieno[3,2-b]pyran-7-one
• CAS: 1174428-47-7
• 化学式: C₁₉H₁₇NO₅S
• 分子量: 371.414
• InChiKey: BYTKNUOMWLJVNQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  538.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.423±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:10.0(最大浓度 mg/mL);26.92(最大浓度 mM)DMSO:29.5(最大浓度 mg/mL);79.43(最大浓度 mM)DMSO:PBS ( pH 7.2) (1:9):0.1(最大浓度 mg/mL);0.27(最大浓度 mM)乙醇:7.0(最大浓度 mg/mL);18.85(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  85.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

SF2523 是一种有效的、高度选择性的 PI3K 抑制剂，其对不同靶点的 IC50 分别为：PI3Kα (34 nM)、PI3Kγ (158 nM)、DNA-PK (9 nM)、BRD4 (241 nM) 和 mTOR (280 nM)。

Target	Value
DNA-PK (Cell-free assay)	9 nM
PI3Kα (Cell-free assay)	34 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	158 nM
BRD4 (Cell-free assay)	241 nM
mTOR (Cell-free assay)	280 nM

体外研究

SF2523 阻止了 BRD4 与 MYCN 启动子 PS1/PS2 的结合，抑制了 M1-M2 转变，并在几种神经母细胞瘤细胞系中降低了 p-Akt 和 N-MYC 的水平。处理 SF2523 会降低 MYCN 和 Cyclin D1 的蛋白水平；通过组织 AKT 在 Ser473 的磷酸化来抑制 AKT 的激活。

SF2523 与全长 BRD4 强劲地相互作用（Kd=140 nM），对 BRD4 的 BD1 具有相似的亲和力（Kd=150 nM）；但它对 BRD4 的 BD2 的亲和力较弱（Kd=710 nM）。与其他蛋白的 BDs 相比，SF2523 对 BRD4、BRD2 和 BRD3 的 BDs 结合亲和力类似，而对 CECR2 和 BRDT 的 BDs 具有中等结合亲和力，但对其他 BDs 的结合亲和力较弱。

体内研究

SF2523 抑制了自发性转移和肿瘤生长。在动物模型中，SF2523 活跃且无毒性作用，已在原位胰腺癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌及神经母细胞瘤异种移植模型中得到验证。

相比其他等效 PI3K 抑制剂和 BRD4 抑制剂组合给药方式，SF2523 对宿主具有更少的毒性作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-5-(4-吗啉基)-7H-噻吩并[3,2-b]吡喃-7-酮 在 劳森试剂 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-5-morpholino-7Hthieno[3,2-b]pyran-7-thione
  参考文献：
  名称：

  被设计为下一代PI3K抑制剂的5-Morpholino-7 H -thieno [3,2 - b ] pyran-7-ones的合成及基于癌干细胞的活性

  摘要：

  磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路在多种肿瘤中的失调使PI3K成为抑制的共识靶标，目前临床试验中已使用15种以上的抑制剂进行了说明。我们先前的工作是建立在早期的首创的多激酶抑制剂LY294002的基础上的，导致了唯一的PI3K血管靶向PI3K抑制剂前药SF1126，该药物现已完成I期临床试验。该抑制剂具有比其酶促效力应赋予的更多的体内活性，该酶促效力通常远低于其他临床阶段的PI3K抑制剂。我们着手探索保留了这些特性并同时展现出对PI3K更高效力的支架。这项工作导致发现了5-morpholino-7 H -thieno [3,2- b] pyran-7-one系统作为潜在的PI3K抑制剂新化合物类别的基础，对PI3K具有增强的效力。这些化合物的合成和基于癌症干细胞的活性在本文中报道。

  DOI：

  10.1021/jm301522m
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰基吗啉 在 四(三苯基膦)钯 、 三氟甲磺酸酐 、 caesium carbonate 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-5-(4-吗啉基)-7H-噻吩并[3,2-b]吡喃-7-酮
  参考文献：
  名称：

  被设计为下一代PI3K抑制剂的5-Morpholino-7 H -thieno [3,2 - b ] pyran-7-ones的合成及基于癌干细胞的活性

  摘要：

  磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路在多种肿瘤中的失调使PI3K成为抑制的共识靶标，目前临床试验中已使用15种以上的抑制剂进行了说明。我们先前的工作是建立在早期的首创的多激酶抑制剂LY294002的基础上的，导致了唯一的PI3K血管靶向PI3K抑制剂前药SF1126，该药物现已完成I期临床试验。该抑制剂具有比其酶促效力应赋予的更多的体内活性，该酶促效力通常远低于其他临床阶段的PI3K抑制剂。我们着手探索保留了这些特性并同时展现出对PI3K更高效力的支架。这项工作导致发现了5-morpholino-7 H -thieno [3,2- b] pyran-7-one系统作为潜在的PI3K抑制剂新化合物类别的基础，对PI3K具有增强的效力。这些化合物的合成和基于癌症干细胞的活性在本文中报道。

  DOI：

  10.1021/jm301522m

文献信息

• Thienopyranones as kinase inhibitors
  申请人：SignalRx Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US09550790B2

  公开（公告）日：2017-01-24

  The invention relates to compounds of formula I (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as defined herein, pharmaceutical compositions thereof, and their use in manufactures and methods for modulating biological processes including inhibition of kinase activity such as PI-3 kinase.

  本发明涉及式I化合物（或其药用可接受的盐），如本文所述，其药物组合物，及其在制造和调节生物过程，包括抑制激酶活性如PI-3激酶的方法中的用途。
• Thienopyranones as Kinase and Epigenetic Inhibitors
  申请人：SignalRx Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20150344494A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The invention relates to methods of treating diseases including but not limited to, cancer non-cancer proliferative disease, sepsis, autoimmune disease, viral infaction, atheroscleosis, Type 1 or 2 diabetes, obesity, inflammatory disease, or Myc-depenent disorder including by modulating biological processes by the inhibition of PI3 kinase and/or bromodomain protein binding to substrates composing the administration of a compound(s) of Formula I-IX (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as defined herein.

  这项发明涉及治疗疾病的方法，包括但不限于癌症、非癌性增生性疾病、败血症、自身免疫疾病、病毒感染、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病、肥胖症、炎症性疾病或Myc依赖性疾病，通过调节生物过程，通过抑制PI3激酶和/或溴结构域蛋白与构成给药的底物结合的生物过程，包括使用本文所定义的化合物的给药（或其药学上可接受的盐）的I-IX式。
• Thienopyranones as Kinase Inhibitors
  申请人：Morales Guillermo A.

  公开号：US20140073584A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The invention relates to compounds of formula I (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as defined herein, pharmaceutical compositions thereof, and their use in manufactures and methods for modulating biological processes including inhibition of kinase activity such as PI-3 kinase.

  本发明涉及公式I（或其药学上可接受的盐）的化合物，其定义如下，以及其制药组合物，以及它们在制造和调节生物过程的方法中的应用，包括抑制激酶活性，如PI-3激酶。
• THIENOPYRANONES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Morales Guillermo A.

  公开号：US20100310466A1

  公开（公告）日：2010-12-09

  The invention, relates to compounds of formula I (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as defined herein, pharmaceutical compositions thereof, and their use in manufactures and methods for modulating biological processes including inhibition of kinase activity such as PI-3 kinase.

  本发明涉及公式I的化合物（或其药学上可接受的盐），其制药组合物以及它们在制造和调节生物过程的方法中的使用，包括抑制激酶活性如PI-3激酶。
• Thienopyranones as kinase and epigenetic inhibitors
  申请人：SignalRx Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10308662B2

  公开（公告）日：2019-06-04

  The invention relates to methods of treating diseases including but not limited to, cancer, non-cancer proliferative disease, sepsis, autoimmune disease, viral infaction, atheroscleosis, Type 1 or 2 diabetes, obesity, inflammatory disease, or Myc-depenent disorder including by modulating biological processes by the inhibition of PI3 kinase and/or bromodomain protein binding to substrates comprising the administration of a compound(s) of Formula I-IX (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as defined herein.

  本发明涉及治疗疾病的方法，包括但不限于癌症、非癌症增殖性疾病、败血症、自身免疫性疾病、病毒感染、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病、肥胖症、炎症性疾病或Myc依赖性疾病，包括通过抑制PI3激酶和/或溴域蛋白与底物的结合来调节生物过程，包括施用本文定义的式I-IX化合物（或其药学上可接受的盐）。