2-amino-6-(but-3-yn-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one | 1207641-06-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: 2-amino-6-(but-3-yn-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: 2-amino-6-but-3-ynyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-one；2-Amino-6-but-3-ynyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one；2-amino-6-but-3-ynyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
• CAS: 1207641-06-2
• 化学式: C₁₀H₁₀N₄O
• 分子量: 202.216
• InChiKey: KCEWGBPFYHJUPA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-231 °C
• 沸点：
  474.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  83.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-amino-6-(but-3-yn-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 在 copper(l) iodide 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 钯 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (4-(4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)butyl)-2-fluorobenzoyl)-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] MONOCYCLIC, THIENO, PYRIDO, AND PYRROLO PYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE AND MANUFACTURE OF THE SAME
  [FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDINES MONOCYCLIQUES, THIÉNOPYRIMIDINES, PYRIDOPYRIMIDINES, ET PYRROLOPYRIMIDINES, LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION ET DE FABRICATION

  摘要：

  本发明提供了单环、噻吩、吡啶和吡咯基嘧啶化合物。提供了包含这些化合物中的一个或多个的药物组合物，可选地包含一个或多个化合物的药用可接受盐或水合物。优选地，这些药物组合物进一步包含至少一种药用可接受的载体。提供了治疗患有癌症的患者的方法，其中向患者施用了这些化合物或药物组合物中的一个或多个的治疗有效量。

  公开号：

  WO2017031176A1
• 作为产物：
  描述：

  4-pentynoic chloride 在 氢溴酸 作用下， 以 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 75.0h， 生成 2-amino-6-(but-3-yn-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] MONOCYCLIC, THIENO, PYRIDO, AND PYRROLO PYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE AND MANUFACTURE OF THE SAME
  [FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDINES MONOCYCLIQUES, THIÉNOPYRIMIDINES, PYRIDOPYRIMIDINES, ET PYRROLOPYRIMIDINES, LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION ET DE FABRICATION

  摘要：

  本发明提供了单环、噻吩、吡啶和吡咯基嘧啶化合物。提供了包含这些化合物中的一个或多个的药物组合物，可选地包含一个或多个化合物的药用可接受盐或水合物。优选地，这些药物组合物进一步包含至少一种药用可接受的载体。提供了治疗患有癌症的患者的方法，其中向患者施用了这些化合物或药物组合物中的一个或多个的治疗有效量。

  公开号：

  WO2017031176A1

文献信息

• Synthesis and Antitumor Activity of a Novel Series of 6-Substituted Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidine Thienoyl Antifolate Inhibitors of Purine Biosynthesis with Selectivity for High Affinity Folate Receptors and the Proton-Coupled Folate Transporter over the Reduced Folate Carrier for Cellular Entry
  作者：Lei Wang、Christina Cherian、Sita Kugel Desmoulin、Lisa Polin、Yijun Deng、Jianmei Wu、Zhanjun Hou、Kathryn White、Juiwanna Kushner、Larry H. Matherly、Aleem Gangjee

  DOI：10.1021/jm9015729

  日期：2010.2.11

  ituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with a thienoyl side chain and four to six carbon bridge lengths (compounds 1−3) were synthesized as substrates for folate receptors (FRs) and the proton-coupled folate transporter (PCFT). Conversion of acetylene carboxylic acids to α-bromomethylketones and condensation with 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine afforded the 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines. Sonogashira

  合成了具有噻吩酰基侧链和 4 到 6 个碳桥长度的2-氨基-4-氧代-6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶（化合物1 - 3）作为叶酸受体 (FR) 的底物和质子偶联叶酸转运蛋白 (PCFT)。乙炔羧酸转化为α-溴甲基酮并与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶缩合得到6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶。薗头与（耦合小号）-2 - [（5-溴-噻吩-2-羰基） -氨基] -戊二酸二乙酯，随后氢化和皂化，得到1 - 3。化合物1和2有效抑制表达 FRα、减少叶酸载体 (RFC) 和 PCFT 的 KB 和 IGROV1 人类肿瘤细胞。类似物对 FR 和 PCFT 比 RFC 具有选择性。甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶是主要的细胞靶标。在具有 KB 肿瘤的 SCID 小鼠中，1对早期（3.5 log 杀死，1/5 治愈）和晚期（3.7 log 杀死，4/5 完全缓解）阶段的肿瘤具有高度活性。我们的结果表明，由于
• SELECTIVE PROTON COUPLED FOLATE TRANSPORTER AND FOLATE RECEPTOR, AND GARFTASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME
  申请人：Gangjee Aleem

  公开号：US20100081676A1

  公开（公告）日：2010-04-01

  Fused cyclic pyrimidine compounds, including tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates and hydrates thereof, are disclosed having the general Formula I: These compounds are useful in methods for treating cancer, selectively targeting cancerous cells via the proton coupled folate transporter, folate receptor alpha, and/or folate receptor beta pathways, inhibiting GARFTase in cancerous cells, and selectively targeting activated macrophages in a patient having an autoimmune disease, such as rheumatoid arthritis.

  揭示了融合的环状嘧啶化合物，包括其互变异构体，以及药用可接受的盐、前药、溶剂合物和水合物，其具有一般的化学式I：这些化合物在治疗癌症的方法中是有用的，通过质子耦合叶酸转运蛋白、叶酸受体α和/或叶酸受体β通路选择性地靶向癌细胞，抑制癌细胞中的GARFTase，并选择性地靶向患有自身免疫疾病（如类风湿性关节炎）的患者中激活的巨噬细胞。
• Fluorine-Substituted Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]Pyrimidine Analogues with Tumor Targeting via Cellular Uptake by Folate Receptor α and the Proton-Coupled Folate Transporter and Inhibition of <i>de Novo</i> Purine Nucleotide Biosynthesis
  作者：Manasa Ravindra、Mike R. Wilson、Nian Tong、Carrie O’Connor、Mohammad Karim、Lisa Polin、Adrianne Wallace-Povirk、Kathryn White、Juiwanna Kushner、Zhanjun Hou、Larry H. Matherly、Aleem Gangjee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00408

  日期：2018.5.10

  Novel fluorinated 2-amino-4-oxo-6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine analogues 7–12 were synthesized and tested for selective cellular uptake by folate receptors (FRs) α and β or the proton-coupled folate transporter (PCFT) and for antitumor efficacy. Compounds 8, 9, 11, and 12 showed increased in vitro antiproliferative activities (∼11-fold) over the nonfluorinated analogues 2, 3, 5, and 6 toward

  新颖氟化2-氨基-4-氧代-6-取代吡咯并[2,3- d ]嘧啶类似物7 - 12的合成和选择性细胞摄取由叶酸受体测试（FR）的α和β或质子耦合叶酸转运（PCFT）和抗肿瘤功效。化合物8，9，11，和12显示增加在体外抗增殖活性（〜11倍）在非氟化类似物2，3，5，和6朝向工程中国仓鼠卵巢和表达的FR或PCFT HeLa细胞。化合物8，9，11和12还抑制了IGROV1和A2780上皮性卵巢癌细胞的增殖；在IGROV1细胞与FRα，击倒9，11，和12显示出持续的抑制通过PCFT用摄取相关联。所有化合物均抑制甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶，这是从头嘌呤生物合成途径中的关键酶。分子建模研究验证了体外基于细胞的结果。NMR证据支持分子内氟氢键的存在。在严重受损的免疫缺陷小鼠中，IGROV1异种移植物建立了11种有效的体内功效。
• SELECTIVE PROTON COUPLED FOLATE TRANSPORTER AND FOLATE RECEPTOR, AND GARFTASE AND/OR OTHER FOLATE METABOLIZING ENZYMES INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME
  申请人：Gangjee Aleem

  公开号：US20110082158A1

  公开（公告）日：2011-04-07

  Fused cyclic pyrimidine compounds, including tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates and hydrates thereof, are disclosed having the general Formula II: These compounds are useful in methods for treating cancer, selectively targeting cancerous cells via the proton coupled folate transporter, folate receptor alpha, and/or folate receptor beta pathways, inhibiting GARFTase and/or other folate metabolizing enzymes in cancerous cells, and selectively targeting activated macrophages in a patient having an autoimmune disease, such as rheumatoid arthritis.

  本发明公开了融合的环状嘧啶化合物（包括其互变异构体）及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和水合物，其具有通用式II：这些化合物在治疗癌症的方法中有用，通过质子耦合叶酸转运体、叶酸受体α和/或叶酸受体β途径选择性地靶向癌细胞，抑制癌细胞中的GARFT酶和/或其他叶酸代谢酶，并选择性地靶向患有自身免疫疾病（如类风湿性关节炎）的患者中的活化巨噬细胞。
• Tumor Targeting with Novel Pyridyl 6-Substituted Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]Pyrimidine Antifolates via Cellular Uptake by Folate Receptor α and the Proton-Coupled Folate Transporter and Inhibition of <i>De Novo</i> Purine Nucleotide Biosynthesis
  作者：Manasa Ravindra、Adrianne Wallace-Povirk、Mohammad A. Karim、Mike R. Wilson、Carrie O’Connor、Kathryn White、Juiwanna Kushner、Lisa Polin、Christina George、Zhanjun Hou、Larry H. Matherly、Aleem Gangjee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01708

  日期：2018.3.8

  analogues of 1, where the phenyl side-chain is replaced by 3′,6′ (5, 8), 2′,5′ (6, 9), and 2′,6′ (7, 10) pyridyls, were analyzed. Proliferation inhibition of isogenic Chinese hamster ovary (CHO) cells expressing folate receptors (FRs) α and β were in rank order, 6 > 9 > 5 > 7 > 8, with 10 showing no activity, and 6 > 9 > 5 > 8, with 10 and 7 being inactive, respectively. Antiproliferative effects toward

  6-取代吡咯并[2,3的肿瘤靶向特异性d ]嘧啶类似物1，其中苯基侧链被替换3'，6'（5，8），2'，5'（6，9），和2'，6'（7，10）pyridyls，进行了分析。表达叶酸受体（FR）的α同基因的中国仓鼠卵巢的细胞增殖抑制（CHO）细胞和β分别在排列顺序，6 > 9 > 5 > 7 > 8，用10表示没有活动，和6 > 9 > 5 >与图8相同，其中10和7分别处于非活动状态。对与表达FRα和FRβ的细胞的抗增殖作用反映在与[ 3 H]叶酸的竞争性结合中。只有化合物6对表达质子偶联叶酸受体（PCFT）的CHO细胞具有活性（效力比1高约4倍），并抑制PCFT吸收[ 3 H]甲氨蝶呤。在KB和IGROV1肿瘤细胞中，有6个细胞显示<1 nM IC 50，效力比1强约2-3倍。化合物6在从头嘌呤生物合成中抑制了甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶并显示出有效的作用SCID小鼠皮下IGROV1肿瘤异种移植的体内功效。