(R)-3,5-dichloro-1-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2(1H)-one | 475158-99-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (R)-3,5-dichloro-1-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2(1H)-one
• 英文别名: 3,5-dichloro-1-[(1R)-1-(methoxymethyl)propyl]-2 (1H)-pyrazinone；3,5-dichloro-1-[(1R)-1-(methoxymethyl)propyl]-2(1H)-pyrazinone；3,5-dichloro-1-[(2R)-1-methoxybutan-2-yl]pyrazin-2-one
• CAS: 475158-99-7
• 化学式: C₉H₁₂Cl₂N₂O₂
• 分子量: 251.112
• InChiKey: DYGYBJDLECSYBC-ZCFIWIBFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-3,5-dichloro-1-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2(1H)-one 、 4-氨基-3,5-二氯苯腈 在 sodium hydride 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 、 乙醚 为溶剂， 反应 16.0h， 以26%的产率得到(R)-3,5-dichloro-4-{6-chloro-4-[1-(methoxymethyl)propyl]-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-ylamino}benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  N 3-苯基吡嗪并酮作为促肾上腺皮质激素释放因子-1（CRF 1）受体拮抗剂的基于内在清除的优化。

  摘要：

  一系列基于吡嗪酮的杂环被鉴定为有效的和口服活性的促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂。所选择的化合物在大鼠焦虑模型中证明是有效的。但是，药代动力学特性不是最佳的。在本文中，我们描述了一种基于体外固有清除率的方法，用于优化基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂，其中通过与人肝微粒体孵育来确定代谢位点。发现通过在代谢的主要位点掺入适当的取代基可以降低代谢速率。这导致发现化合物12x，高效能（IC 50 = 1.0 nM）和选择性CRF1种受体拮抗剂，在大鼠中具有良好的口服生物利用度（F = 52％），并且在大鼠的防御性戒断焦虑测试中具有疗效。

  DOI：

  10.1021/jm900302q
• 作为产物：
  描述：

  草酰氯 、 C₇H₁₄N₂O*ClH 生成 (R)-3,5-dichloro-1-(1-methoxybutan-2-yl)pyrazin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  N 3-苯基吡嗪并酮作为促肾上腺皮质激素释放因子-1（CRF 1）受体拮抗剂的基于内在清除的优化。

  摘要：

  一系列基于吡嗪酮的杂环被鉴定为有效的和口服活性的促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂。所选择的化合物在大鼠焦虑模型中证明是有效的。但是，药代动力学特性不是最佳的。在本文中，我们描述了一种基于体外固有清除率的方法，用于优化基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂，其中通过与人肝微粒体孵育来确定代谢位点。发现通过在代谢的主要位点掺入适当的取代基可以降低代谢速率。这导致发现化合物12x，高效能（IC 50 = 1.0 nM）和选择性CRF1种受体拮抗剂，在大鼠中具有良好的口服生物利用度（F = 52％），并且在大鼠的防御性戒断焦虑测试中具有疗效。

  DOI：

  10.1021/jm900302q

文献信息

• Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
  申请人：——

  公开号：US20030171380A1

  公开（公告）日：2003-09-11

  Compounds provided herein are novel substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines of Formula (I) and (II): 1 Such compounds are particularly useful as CRF receptor ligands, and hence, in the treatment of various neurologically-related disorders such as affective disorder, anxiety and depression.

  本文提供的化合物是Formula (I)和(II)的新型取代吡唑酮、吡啶和嘧啶化合物： 这些化合物特别适用作为CRF受体配体，因此在治疗各种神经相关疾病，如情感障碍、焦虑和抑郁症方面具有重要作用。
• Synthesis, Structure−Activity Relationships, and In Vivo Evaluation of <i>N</i>³-Phenylpyrazinones as Novel Corticotropin-Releasing Factor-1 (CRF₁) Receptor Antagonists
  作者：Richard A. Hartz、Vijay T. Ahuja、Argyrios G. Arvanitis、Maria Rafalski、Eddy W. Yue、Derek J. Denhart、William D. Schmitz、Jonathan L. Ditta、Jeffrey A. Deskus、Allison B. Brenner、Frank W. Hobbs、Joseph Payne、Snjezana Lelas、Yu-Wen Li、Thaddeus F. Molski、Gail K. Mattson、Yong Peng、Harvey Wong、James E. Grace、Kimberley A. Lentz、Jingfang Qian-Cutrone、Xiaoliang Zhuo、Yue-Zhong Shu、Nicholas J. Lodge、Robert Zaczek、Andrew P. Combs、Richard E. Olson、Joanne J. Bronson、Ronald J. Mattson、John E. Macor

  DOI：10.1021/jm900301y

  日期：2009.7.23

  Evidence suggests that corticotropin-releasing factor-1 (CRF1) receptor antagonists may offer therapeutic potential for the treatment of diseases associated with elevated levels of CRF such as anxiety and depression. A pyrazinone-based chemotype of CRF1 receptor antagonists was discovered. Structure−activity relationship studies led to the identification of numerous potent analogues including 12p,

  有证据表明，促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂可能为治疗与CRF水平升高有关的疾病（如焦虑症和抑郁症）提供治疗潜力。发现了基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂的化学型。结构-活性关系研究导致鉴定出许多有效的类似物，包括12p，这是一种高效和选择性的CRF 1受体拮抗剂，IC 50值为0.26 nM。在大鼠和食蟹猴中评估了12p的药代动力学特性。复合12p对大鼠的防御性戒断试验（焦虑症动物模型）有效。描述了吡嗪酮化学型内化合物的合成，构效关系和体内性质。
• SUBSTITUTED PYRAZINONES, PYRIDINES AND PYRIMIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR LIGANDS
  申请人：Arvanitis G. Argyrios

  公开号：US20070155740A1

  公开（公告）日：2007-07-05

  Compounds provided herein are novel substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines of Formula (I) and (II): Such compounds are particularly useful as CRF receptor ligands, and hence, in the treatment of various neurologically-related disorders such as affective disorder, anxiety and depression.

  此处提供的化合物是式(I)和(II)的新型取代吡嗪酮、吡啶和嘧啶化合物：这些化合物特别适用于作为CRF受体配体，因此，可用于治疗各种神经相关疾病，如情感障碍、焦虑和抑郁症。
• US7205306B2
  申请人：——

  公开号：US7205306B2

  公开（公告）日：2007-04-17
• US7319100B2
  申请人：——

  公开号：US7319100B2

  公开（公告）日：2008-01-15