(S)-8-amino-2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one | 1425107-60-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 英文名称: (S)-8-amino-2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one
• 英文别名: 8-amino-2-[(3S)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one
• CAS: 1425107-60-3
• 化学式: C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S
• 分子量: 401.409
• InChiKey: YBDYSYZWWSNWKM-VIFPVBQESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-8-amino-2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one 在 亚硝酸特丁酯 、 叠氮基三甲基硅烷 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  BTZ043启发的1,3-苯并噻嗪酮叠氮化物和Click化学产品的设计，合成和抗TB活性。

  摘要：

  缺乏电子的硝基芳族化合物（例如BTZ043及其最接近的同类物PBTZ169）和相关试剂是一种有前途的新型抗结核化合物。在此，我们报告了基于BTZ043活化分子模式的1,3-苯并噻嗪酮叠氮化物（BTZ-N3）和相关点击化学产品的设计和合成。我们的计算对接研究表明，BTZ-N3与BTZ043的结合口袋基本相同。用耻垢分枝杆菌的细胞包膜酶馏分进行的详细生化研究与亲核试剂的模型生化反应性研究相结合，表明与BTZ043相比，叠氮化物类似物可能具有不同的抗结核活性活化方式。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00424
• 作为产物：
  描述：

  BTZ 043;2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮 在 sodium hydrogen sulfide 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (S)-8-amino-2-(2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one
  参考文献：
  名称：

  The 8-Pyrrole-Benzothiazinones Are Noncovalent Inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis

  摘要：

  摘要 8-硝基苯并噻嗪酮（BTZs），如 BTZ043 和 PBTZ169，可抑制十烯丙基磷酰基-β-巯基-巯基乙醇（decaprenylphosphoryl-β-d-巯基乙醇）。 d -核糖 2′-氧化酶（DprE1），对结核分枝杆菌具有纳摩尔级的杀菌活性。 结核分枝杆菌 体外 .结构-活性关系（SAR）研究显示，BTZ 支架的 8-硝基对其作用机制至关重要，该机制涉及与 DprE1 活性位点的 Cys387 形成半巯基键。迄今为止，8-硝基取代已导致抗霉菌活性的广泛丧失。在此，我们报告了吡咯-苯并噻嗪酮 PyrBTZ01 和 PyrBTZ02 的合成和表征，这两种非硝基苯并噻嗪酮保留了显著的抗霉菌活性。 结核杆菌 .这些化合物对 DprE1 的抑制浓度为 50%（IC 50 这些化合物对 DprE1 的抑制作用为 50%的抑制浓度（IC 50 体外 吸收-分布-代谢-排泄/毒性（ADME/T）和 体内 药代动力学特征。最有前途的化合物 PyrBTZ01 在急性结核病小鼠模型中未显示出疗效，这表明通过 DprE1 抑制 BTZ 介导的杀灭作用需要共价键形成和化合物效力的共同作用。

  DOI：

  10.1128/aac.00778-15

文献信息

• The 8-Pyrrole-Benzothiazinones Are Noncovalent Inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis
  作者：Vadim Makarov、João Neres、Ruben C. Hartkoorn、Olga B. Ryabova、Elena Kazakova、Michal Šarkan、Stanislav Huszár、Jérémie Piton、Gaëlle S. Kolly、Anthony Vocat、Trent M. Conroy、Katarína Mikušová、Stewart T. Cole

  DOI：10.1128/aac.00778-15

  日期：2015.8

  8-Nitro-benzothiazinones (BTZs), such as BTZ043 and PBTZ169, inhibit decaprenylphosphoryl-β- d -ribose 2′-oxidase (DprE1) and display nanomolar bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro . Structure-activity relationship (SAR) studies revealed the 8-nitro group of the BTZ scaffold to be crucial for the mechanism of action, which involves formation of a semimercaptal bond with Cys387 in the active site of DprE1. To date, substitution of the 8-nitro group has led to extensive loss of antimycobacterial activity. Here, we report the synthesis and characterization of the pyrrole-benzothiazinones PyrBTZ01 and PyrBTZ02, non-nitro-benzothiazinones that retain significant antimycobacterial activity, with MICs of 0.16 μg/ml against M. tuberculosis . These compounds inhibit DprE1 with 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) values of <8 μM and present favorable in vitro absorption-distribution-metabolism-excretion/toxicity (ADME/T) and in vivo pharmacokinetic profiles. The most promising compound, PyrBTZ01, did not show efficacy in a mouse model of acute tuberculosis, suggesting that BTZ-mediated killing through DprE1 inhibition requires a combination of both covalent bond formation and compound potency.

  摘要 8-硝基苯并噻嗪酮（BTZs），如 BTZ043 和 PBTZ169，可抑制十烯丙基磷酰基-β-巯基-巯基乙醇（decaprenylphosphoryl-β-d-巯基乙醇）。 d -核糖 2′-氧化酶（DprE1），对结核分枝杆菌具有纳摩尔级的杀菌活性。 结核分枝杆菌 体外 .结构-活性关系（SAR）研究显示，BTZ 支架的 8-硝基对其作用机制至关重要，该机制涉及与 DprE1 活性位点的 Cys387 形成半巯基键。迄今为止，8-硝基取代已导致抗霉菌活性的广泛丧失。在此，我们报告了吡咯-苯并噻嗪酮 PyrBTZ01 和 PyrBTZ02 的合成和表征，这两种非硝基苯并噻嗪酮保留了显著的抗霉菌活性。 结核杆菌 .这些化合物对 DprE1 的抑制浓度为 50%（IC 50 这些化合物对 DprE1 的抑制作用为 50%的抑制浓度（IC 50 体外 吸收-分布-代谢-排泄/毒性（ADME/T）和 体内 药代动力学特征。最有前途的化合物 PyrBTZ01 在急性结核病小鼠模型中未显示出疗效，这表明通过 DprE1 抑制 BTZ 介导的杀灭作用需要共价键形成和化合物效力的共同作用。
• Thiolates Chemically Induce Redox Activation of BTZ043 and Related Potent Nitroaromatic Anti-Tuberculosis Agents
  作者：Rohit Tiwari、Garrett C. Moraski、Viktor Krchňák、Patricia A. Miller、Mariangelli Colon-Martinez、Eliza Herrero、Allen G. Oliver、Marvin J. Miller

  DOI：10.1021/ja311058q

  日期：2013.3.6

  nitro groups present in these compounds to the corresponding nitroso intermediates by addition at the unsubstituted electron-deficient aromatic carbon present in these compounds. Furthermore, we demonstrate here that these compounds are good candidates for the classical von Richter reaction. These chemical studies offer an alternate hypothesis for the mechanism of action of nitroaromatic anti-TB agents

  耐多药 (MDR) 和广泛耐药 (XDR) 形式的结核病 (TB) 的发展刺激了全球范围内扩大新药管道的研究工作。硝基芳族化合物，包括 1,3-苯并噻嗪-4-酮 (BTZ) 和相关药物，是治疗结核病的有前途的新类别。研究表明，体内产生的 BTZ 的亚硝基中间体会导致 decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2' oxidase (DprE1) 的自杀抑制，DprE1 负责细胞壁阿拉伯半乳聚糖的生物合成。我们设计并合成了受 BTZ 和其他硝基芳族化合物启发的新型抗结核剂。计算研究表明，BTZ043 和相关硝基芳香化合物的未取代芳香碳是最缺电子的，可能容易发生亲核攻击。我们对 BTZ043 和我们和其他人合成的其他硝基芳族化合物的化学研究证实了假定的反应性。结果表明亲核试剂如硫醇盐、氰化物和氢化物通过在这些化合物中存在的未取代缺电子芳族碳上加成来诱导这些化合物中存在的硝
• [EN] DEUTERATED ANTIMICROBIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIMICROBIENS DEUTÉRÉS
  申请人：UNIV NOTRE DAME DU LAC

  公开号：WO2020210125A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Substituted nitrobenzothiazinones (BTZs) are potent antituberculosis prodrugs that are reductively activated to produce nitroso moieties that form covalent adducts with a cysteine residue of decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2'-oxi-dase (DprE1) of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). The resulting cell wall synthesis inhibition is lethal to Mtb, leading to consideration of development of BTZs for clinical use. The hydride-induced reduction of the nitroaromatic proceeds by reversible formation of the corresponding Meisenheimer complex. Herein we demonstrate that chemical reduction of BTZ043 with NaBD4 followed by reoxidation incorporates deuterium into the core nitro aromatic warhead. Subsequent reduction of the deuterated species is not affected, but, as expected, reoxidation is slowed by the deuterium isotope effect, thus prolonging the lifetime of the active nitroso oxidation state.

  替代硝基苯并噻唑酮（BTZ）是一种强效的抗结核病前药，通过还原活化产生亚硝基基团，与分枝杆菌结核（Mtb）的十六烷基磷酸-β-D-核糖-2'-氧化酶（DprE1）的半胱氨酸残基形成共价加合物。细胞壁合成的抑制对Mtb是致命的，因此考虑开发BTZ用于临床应用。硝基芳香族的氢化还原通过可逆形成相应的Meisenheimer复合物进行。在这里，我们证明了使用NaBD4对BTZ043进行化学还原，随后再氧化，将氘核并入核心硝基芳香头部。随后对氘代物的还原不受影响，但是如预期的那样，氘同位素效应减缓了再氧化的速度，从而延长了活性亚硝基氧化态的寿命。
• DEUTERATED ANTIMICROBIAL COMPOUNDS
  申请人：University of Notre Dame du Lac

  公开号：US20220204463A1

  公开（公告）日：2022-06-30

  Substituted nitrobenzothiazinones (BTZs) are potent antituberculosis prodrugs that are reductively activated to produce nitroso moieties that form covalent adducts with a cysteine residue of decaprenylphospholyl-β-D-ribose-2′-oxi-dase (DprE1) of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). The resulting cell wall synthesis inhibition is lethal to Mtb, leading to consideration of development of BTZs for clinical use. The hydride-induced reduction of the nitroaromatic proceeds by reversible formation of the corresponding Meisenheimer complex. Herein we demonstrate that chemical reduction of BTZ043 with NaBD4 followed by reoxidation incorporates deuterium into the core nitro aromatic warhead. Subsequent reduction of the deuterated species is not affected, but, as expected, reoxidation is slowed by the deuterium isotope effect, thus prolonging the lifetime of the active nitroso oxidation state.
• Design, Syntheses, and Anti-TB Activity of 1,3-Benzothiazinone Azide and Click Chemistry Products Inspired by BTZ043
  作者：Rohit Tiwari、Patricia A. Miller、Laurent R. Chiarelli、Giorgia Mori、Michal Šarkan、Ivana Centárová、Sanghyun Cho、Katarína Mikušová、Scott G. Franzblau、Allen G. Oliver、Marvin J. Miller

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00424

  日期：2016.3.10

  such as BTZ043 and its closest congener, PBTZ169, and related agents are a promising new class of anti-TB compounds. Herein we report the design and syntheses of 1,3-benzothiazinone azide (BTZ-N3) and related click chemistry products based on the molecular mode of activation of BTZ043. Our computational docking studies indicate that BTZ-N3 binds in the essentially same pocket as that of BTZ043. Detailed

  缺乏电子的硝基芳族化合物（例如BTZ043及其最接近的同类物PBTZ169）和相关试剂是一种有前途的新型抗结核化合物。在此，我们报告了基于BTZ043活化分子模式的1,3-苯并噻嗪酮叠氮化物（BTZ-N3）和相关点击化学产品的设计和合成。我们的计算对接研究表明，BTZ-N3与BTZ043的结合口袋基本相同。用耻垢分枝杆菌的细胞包膜酶馏分进行的详细生化研究与亲核试剂的模型生化反应性研究相结合，表明与BTZ043相比，叠氮化物类似物可能具有不同的抗结核活性活化方式。