3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酰胺 | 1199590-78-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 中文名称: 3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酰胺
• 英文名称: 3-amino-5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide
• 英文别名: 3-Amino-5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-B]pyridine-2-carboxamide
• CAS: 1199590-78-7
• 化学式: C₈H₇BrN₄O
• 分子量: 255.074
• InChiKey: NIGFOJRFESNDTN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酰胺 在 吡啶 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium acetate 、 potassium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 4-chloro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-8-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  MAP4K4 regulates integrin-FERM binding to control endothelial cell motility

  摘要：

  细胞迁移是一个逐步的过程，协调多个分子机制。通过使用短干扰RNA和化学抑制剂的体外血管生成筛选，我们在此定义了一个MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素的分子途径，该途径促进内皮细胞迁移过程中有效的质膜收缩。MAP4K4的丧失降低了膜动力学，减缓了内皮细胞迁移，并在体内外损害了血管生成。在迁移的内皮细胞中，MAP4K4在收缩膜的粘附斑解体部位磷酸化moesin。表观遗传分析表明，moesin在MAP4K4下游起作用，通过与talin竞争结合β1-整合素的细胞内结构域来使整合素失活。因此，moesin（由MSN基因编码）或MAP4K4的丧失降低了内皮细胞的粘附解体速率。此外，α5β1-整合素的阻断逆转了体内外与Map4k4丧失相关的膜收缩缺陷。我们的研究揭示了内皮细胞迁移的一个新方面。最后，MAP4K4功能的丧失抑制了疾病模型中的病理性血管生成，识别MAP4K4作为潜在的治疗靶点。通过化学和siRNA筛选，发现了一个新的MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径，该途径调节内皮细胞的运动性；Map4k4的丧失或MAP4K4激酶活性的抑制改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态，通过阻止moesin磷酸化，从而调节粘附斑的解体，表明该途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。细胞迁移在胚胎发生、炎症和血管生成等重要生物过程中至关重要，但细胞运动机制的许多方面仍需在分子水平上加以定义。在这里，韦兰·叶及其同事确定了一个以前未知的调节内皮细胞运动性的途径。通过化学和RNA筛选，他们发现MAP4K4的选择性抑制剂改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态。该抑制剂导致内皮细胞累积长而细的亚细胞突出物，表明未能收缩这些突出物。作者表明，MAP4K4磷酸化moesin，后者通过使β1-整合素失活来调节粘附斑的解体，并证明该MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。

  DOI：

  10.1038/nature14323
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-3-氰基吡啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 102.0h， 生成 3-氨基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  MAP4K4 regulates integrin-FERM binding to control endothelial cell motility

  摘要：

  细胞迁移是一个逐步的过程，协调多个分子机制。通过使用短干扰RNA和化学抑制剂的体外血管生成筛选，我们在此定义了一个MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素的分子途径，该途径促进内皮细胞迁移过程中有效的质膜收缩。MAP4K4的丧失降低了膜动力学，减缓了内皮细胞迁移，并在体内外损害了血管生成。在迁移的内皮细胞中，MAP4K4在收缩膜的粘附斑解体部位磷酸化moesin。表观遗传分析表明，moesin在MAP4K4下游起作用，通过与talin竞争结合β1-整合素的细胞内结构域来使整合素失活。因此，moesin（由MSN基因编码）或MAP4K4的丧失降低了内皮细胞的粘附解体速率。此外，α5β1-整合素的阻断逆转了体内外与Map4k4丧失相关的膜收缩缺陷。我们的研究揭示了内皮细胞迁移的一个新方面。最后，MAP4K4功能的丧失抑制了疾病模型中的病理性血管生成，识别MAP4K4作为潜在的治疗靶点。通过化学和siRNA筛选，发现了一个新的MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径，该途径调节内皮细胞的运动性；Map4k4的丧失或MAP4K4激酶活性的抑制改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态，通过阻止moesin磷酸化，从而调节粘附斑的解体，表明该途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。细胞迁移在胚胎发生、炎症和血管生成等重要生物过程中至关重要，但细胞运动机制的许多方面仍需在分子水平上加以定义。在这里，韦兰·叶及其同事确定了一个以前未知的调节内皮细胞运动性的途径。通过化学和RNA筛选，他们发现MAP4K4的选择性抑制剂改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态。该抑制剂导致内皮细胞累积长而细的亚细胞突出物，表明未能收缩这些突出物。作者表明，MAP4K4磷酸化moesin，后者通过使β1-整合素失活来调节粘附斑的解体，并证明该MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。

  DOI：

  10.1038/nature14323

文献信息

• DIAZACARBAZOLES AND METHODS OF USE
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150368244A1

  公开（公告）日：2015-12-24

  The invention relates to 1,5-diazacarbazole compounds of Formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) and (I-h) which are useful as kinase inhibitors, more specifically useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, thus useful as cancer therapeutics. The invention also relates to compositions, more specifically pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using the same to treat various forms of cancer and hyperproliferative disorders, as well as methods of using the compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis or treatment of mammalian cells, or associated pathological conditions.

  该发明涉及一种具有式（I）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）和（I-h）的1,5-二氮杂咔唑化合物，这些化合物可用作激酶抑制剂，更具体地用作检查点激酶1（chk1）抑制剂，因此可用作癌症治疗药物。该发明还涉及组合物，更具体地涉及包含这些化合物的制药组合物以及使用这些组合物治疗各种癌症和过度增殖性疾病的方法，以及使用这些化合物进行体外、体内和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理条件的方法。
• [EN] DIAZACARBAZOLES AND METHODS OF USE<br/>[FR] DIAZACARBAZOLES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2009151589A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  The invention relates to 1,5-diazacarbazole compounds of Formula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) and (I-h) which are useful as kinase inhibitors, more specifically useful as checkpoint kinase 1 (chkl) inhibitors, thus useful as cancer therapeutics. The invention also relates to compositions, more specifically pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using the same to treat various forms of cancer and hyperproliferative disorders, as well as methods of using the compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis or treatment of mammalian cells, or associated pathological conditions.

  本发明涉及式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)的1,5-二氮杂咯化合物，其作为激酶抑制剂具有用途，更具体地作为检查点激酶1（chkl）抑制剂，因此作为癌症治疗剂具有用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物，更具体地是包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗各种癌症和高增殖性疾病的方法，以及使用这些化合物进行哺乳动物细胞的体内、体外和原位诊断或治疗，或相关的病理条件的方法。
• MAP4K4 regulates integrin-FERM binding to control endothelial cell motility
  作者：Philip Vitorino、Stacey Yeung、Ailey Crow、Jesse Bakke、Tanya Smyczek、Kristina West、Erin McNamara、Jeffrey Eastham-Anderson、Stephen Gould、Seth F. Harris、Chudi Ndubaku、Weilan Ye

  DOI：10.1038/nature14323

  日期：2015.3

  Cell migration is a stepwise process that coordinates multiple molecular machineries. Using in vitro angiogenesis screens with short interfering RNA and chemical inhibitors, we define here a MAP4K4–moesin–talin–β1-integrin molecular pathway that promotes efficient plasma membrane retraction during endothelial cell migration. Loss of MAP4K4 decreased membrane dynamics, slowed endothelial cell migration, and impaired angiogenesis in vitro and in vivo. In migrating endothelial cells, MAP4K4 phosphorylates moesin in retracting membranes at sites of focal adhesion disassembly. Epistasis analyses indicated that moesin functions downstream of MAP4K4 to inactivate integrin by competing with talin for binding to β1-integrin intracellular domain. Consequently, loss of moesin (encoded by the MSN gene) or MAP4K4 reduced adhesion disassembly rate in endothelial cells. Additionally, α5β1-integrin blockade reversed the membrane retraction defects associated with loss of Map4k4 in vitro and in vivo. Our study uncovers a novel aspect of endothelial cell migration. Finally, loss of MAP4K4 function suppressed pathological angiogenesis in disease models, identifying MAP4K4 as a potential therapeutic target. A new MAP4K4–moesin–talin–β1-integrin pathway regulating endothelial cell motility was discovered through chemical and siRNA screens; loss of Map4k4 or inhibition of MAP4K4 kinase activity altered the sprout morphology of endothelial cells during angiogenesis by blocking moesin phosphorylation, which regulates the disassembly of focal adhesions, demonstrating that this pathway is involved in both normal and pathological angiogenesis. Cell migration is crucial in important biological processes such as embryogenesis, inflammation and angiogenesis, but many aspects of the cell motility machinery remain to be defined at the molecular level. Here Weilan Ye and colleagues identify a previously unknown pathway regulating endothelial cell motility. Using chemical and RNA screens, they found that a selective inhibitor of MAP4K4 altered the sprout morphology of endothelial cells during angiogenesis. The inhibitor caused endothelial cells to accumulate long, thin subcellular protrusions, suggesting a failure to retract these protrusions. The authors show that MAP4K4 phosphorylates moesin, which regulates the disassembly of focal adhesions by inactivating β1-integrin, and they demonstrate that this MAP4K4–moesin–talin–β1-integrin pathway plays a role in both normal and pathological angiogenesis.

  细胞迁移是一个逐步的过程，协调多个分子机制。通过使用短干扰RNA和化学抑制剂的体外血管生成筛选，我们在此定义了一个MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素的分子途径，该途径促进内皮细胞迁移过程中有效的质膜收缩。MAP4K4的丧失降低了膜动力学，减缓了内皮细胞迁移，并在体内外损害了血管生成。在迁移的内皮细胞中，MAP4K4在收缩膜的粘附斑解体部位磷酸化moesin。表观遗传分析表明，moesin在MAP4K4下游起作用，通过与talin竞争结合β1-整合素的细胞内结构域来使整合素失活。因此，moesin（由MSN基因编码）或MAP4K4的丧失降低了内皮细胞的粘附解体速率。此外，α5β1-整合素的阻断逆转了体内外与Map4k4丧失相关的膜收缩缺陷。我们的研究揭示了内皮细胞迁移的一个新方面。最后，MAP4K4功能的丧失抑制了疾病模型中的病理性血管生成，识别MAP4K4作为潜在的治疗靶点。通过化学和siRNA筛选，发现了一个新的MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径，该途径调节内皮细胞的运动性；Map4k4的丧失或MAP4K4激酶活性的抑制改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态，通过阻止moesin磷酸化，从而调节粘附斑的解体，表明该途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。细胞迁移在胚胎发生、炎症和血管生成等重要生物过程中至关重要，但细胞运动机制的许多方面仍需在分子水平上加以定义。在这里，韦兰·叶及其同事确定了一个以前未知的调节内皮细胞运动性的途径。通过化学和RNA筛选，他们发现MAP4K4的选择性抑制剂改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态。该抑制剂导致内皮细胞累积长而细的亚细胞突出物，表明未能收缩这些突出物。作者表明，MAP4K4磷酸化moesin，后者通过使β1-整合素失活来调节粘附斑的解体，并证明该MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。