9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine | 1338596-01-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine
• CAS: 1338596-01-2
• 化学式: C₁₄H₂₀N₆O₃
• 分子量: 320.351
• InChiKey: PYWYWXFQQNSWIQ-QYVSTXNMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine 在 lithium aluminium tetrahydride 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 sodium cyanoborohydride 、 一水合肼 、 溶剂黄146 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 77.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶DOT1L含腺苷抑制剂的合成及构效关系研究

  摘要：

  组蛋白 3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 已被发现是具有 MLL（混合谱系白血病）基因易位的急性白血病的药物靶点。总共设计和合成了 55 种含腺苷的化合物，其中鉴定了几种有效的 DOT1L 抑制剂，K i值低至 0.5 nM。与其他三种组蛋白甲基转移酶相比，这些化合物还显示出高选择性（> 4500 倍）。讨论了这些化合物对 DOT1L 的抑制活性的构效关系 (SAR)。强效 DOT1L 抑制剂对 MLL 易位白血病细胞系 MV4;11 和 THP1 的增殖具有选择性活性，EC 504–11 μM 的值。等温滴定量热研究表明，两种代表性抑制剂以高亲和力与 DOT1L:核小体复合物结合，仅与酶辅因子 SAM（S-腺苷-1-甲硫氨酸）竞争，而不与底物核小体竞争。

  DOI：

  10.1021/jm300917h
• 作为产物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methanol 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 一水合肼 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶 DOT1L 的选择性抑制剂：设计、合成和晶体学研究

  摘要：

  组蛋白 H3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 在正常细胞分化以及急性白血病的发生中起关键作用。我们使用基于结构和机制的设计来发现几种有效的 DOT1L 抑制剂，IC(50) 值低至 38 nM。这些抑制剂对其他四种代表性组蛋白赖氨酸和精氨酸甲基转移酶 G9a、SUV39H1、PRMT1 和 CARM1 仅表现出微弱的活性或没有活性。DOT1L-抑制剂复合物的 X 射线晶体结构表明，抑制剂的 N6-甲基基团有利地位于 DOT1L 的主要疏水腔中，提供了观察到的高选择性。结构分析表明，它将破坏至少一个 H 键和/或对其他组蛋白甲基转移酶具有空间排斥。

  DOI：

  10.1021/ja206312b

文献信息

• Structure-guided optimization of adenosine mimetics as selective and potent inhibitors of coronavirus nsp14 N7-methyltransferases
  作者：Marcel Hausdorff、Adrien Delpal、Sarah Barelier、Laura Nicollet、Bruno Canard、Franck Touret、Agathe Colmant、Bruno Coutard、Jean-Jacques Vasseur、Etienne Decroly、Françoise Debart

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115474

  日期：2023.8

  the cap structure in a potent adenosine-derived nsp14 inhibitor. Here, the adenine moiety was replaced by hypoxanthine, N6-methyladenine, or C7-substituted 7-deaza-adenine. 26 novel adenosine mimetics were synthesized, one of which selectively inhibits nsp14 N7-MTase activity with a subnanomolar IC50 (and seven with a single-digit nanomolar IC50). In the most potent inhibitors, adenine was replaced

  COVID-19 大流行表明迫切需要开发针对 SARS-CoV-2 复制机制的新疗法。第一种抗病毒药物是靶向 RdRp 的核苷类似物和对 nsp5 Mpro 有活性的蛋白酶抑制剂。除了这些常见的抗病毒靶标外，SARS-CoV-2 还编码具有N -7-甲基转移酶 (MTase) 活性的高度保守蛋白 nsp14。Nsp14 参与病毒 RNA 的 cap N7-甲基化，其抑制会损害病毒 RNA 翻译和免疫逃避，使其成为一个有吸引力的新抗病毒靶点。在这项工作中，我们遵循结构导向的药物设计方法来设计模仿S -腺苷甲硫氨酸甲基供体和 RNA 帽的双底物。我们开发了具有N 的腺苷模拟物5'-位的芳基磺酰胺部分，最近被描述为一种鸟嘌呤，模仿一种有效的腺苷衍生的 nsp14 抑制剂中的帽结构。此处，腺嘌呤部分被次黄嘌呤、N 6 -甲基腺嘌呤或C 7 取代的 7-脱氮-腺嘌呤取代。合成了 26 种新型腺苷模拟物，其中一种以亚纳摩尔