9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine | 1338596-01-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine
• CAS: 1338596-01-2
• 化学式: C₁₄H₂₀N₆O₃
• 分子量: 320.351
• InChiKey: PYWYWXFQQNSWIQ-QYVSTXNMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine 在 lithium aluminium tetrahydride 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 sodium cyanoborohydride 、 一水合肼 、 溶剂黄146 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 77.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶DOT1L含腺苷抑制剂的合成及构效关系研究

  摘要：

  组蛋白 3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 已被发现是具有 MLL（混合谱系白血病）基因易位的急性白血病的药物靶点。总共设计和合成了 55 种含腺苷的化合物，其中鉴定了几种有效的 DOT1L 抑制剂，K i值低至 0.5 nM。与其他三种组蛋白甲基转移酶相比，这些化合物还显示出高选择性（> 4500 倍）。讨论了这些化合物对 DOT1L 的抑制活性的构效关系 (SAR)。强效 DOT1L 抑制剂对 MLL 易位白血病细胞系 MV4;11 和 THP1 的增殖具有选择性活性，EC 504–11 μM 的值。等温滴定量热研究表明，两种代表性抑制剂以高亲和力与 DOT1L:核小体复合物结合，仅与酶辅因子 SAM（S-腺苷-1-甲硫氨酸）竞争，而不与底物核小体竞争。

  DOI：

  10.1021/jm300917h
• 作为产物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methanol 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 一水合肼 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-methylpurin-6-amine
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶 DOT1L 的选择性抑制剂：设计、合成和晶体学研究

  摘要：

  组蛋白 H3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 在正常细胞分化以及急性白血病的发生中起关键作用。我们使用基于结构和机制的设计来发现几种有效的 DOT1L 抑制剂，IC(50) 值低至 38 nM。这些抑制剂对其他四种代表性组蛋白赖氨酸和精氨酸甲基转移酶 G9a、SUV39H1、PRMT1 和 CARM1 仅表现出微弱的活性或没有活性。DOT1L-抑制剂复合物的 X 射线晶体结构表明，抑制剂的 N6-甲基基团有利地位于 DOT1L 的主要疏水腔中，提供了观察到的高选择性。结构分析表明，它将破坏至少一个 H 键和/或对其他组蛋白甲基转移酶具有空间排斥。

  DOI：

  10.1021/ja206312b

文献信息

• Structure-guided optimization of adenosine mimetics as selective and potent inhibitors of coronavirus nsp14 N7-methyltransferases
  作者：Marcel Hausdorff、Adrien Delpal、Sarah Barelier、Laura Nicollet、Bruno Canard、Franck Touret、Agathe Colmant、Bruno Coutard、Jean-Jacques Vasseur、Etienne Decroly、Françoise Debart

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115474

  日期：2023.8

  the cap structure in a potent adenosine-derived nsp14 inhibitor. Here, the adenine moiety was replaced by hypoxanthine, N6-methyladenine, or C7-substituted 7-deaza-adenine. 26 novel adenosine mimetics were synthesized, one of which selectively inhibits nsp14 N7-MTase activity with a subnanomolar IC50 (and seven with a single-digit nanomolar IC50). In the most potent inhibitors, adenine was replaced

  COVID-19 大流行表明迫切需要开发针对 SARS-CoV-2 复制机制的新疗法。第一种抗病毒药物是靶向 RdRp 的核苷类似物和对 nsp5 Mpro 有活性的蛋白酶抑制剂。除了这些常见的抗病毒靶标外，SARS-CoV-2 还编码具有N -7-甲基转移酶 (MTase) 活性的高度保守蛋白 nsp14。Nsp14 参与病毒 RNA 的 cap N7-甲基化，其抑制会损害病毒 RNA 翻译和免疫逃避，使其成为一个有吸引力的新抗病毒靶点。在这项工作中，我们遵循结构导向的药物设计方法来设计模仿S -腺苷甲硫氨酸甲基供体和 RNA 帽的双底物。我们开发了具有N 的腺苷模拟物5'-位的芳基磺酰胺部分，最近被描述为一种鸟嘌呤，模仿一种有效的腺苷衍生的 nsp14 抑制剂中的帽结构。此处，腺嘌呤部分被次黄嘌呤、N 6 -甲基腺嘌呤或C 7 取代的 7-脱氮-腺嘌呤取代。合成了 26 种新型腺苷模拟物，其中一种以亚纳摩尔
• Synthesis and Structure–Activity Relationship Investigation of Adenosine-Containing Inhibitors of Histone Methyltransferase DOT1L
  作者：Justin L. Anglin、Lisheng Deng、Yuan Yao、Guobin Cai、Zhen Liu、Hong Jiang、Gang Cheng、Pinhong Chen、Shuo Dong、Yongcheng Song

  DOI：10.1021/jm300917h

  日期：2012.9.27

  Histone3-lysine79 (H3K79) methyltransferase DOT1L has been found to be a drug target for acute leukemia with MLL (mixed lineage leukemia) gene translocations. A total of 55 adenosine-containing compounds were designed and synthesized, among which several potent DOT1L inhibitors were identified with Ki values as low as 0.5 nM. These compounds also show high selectivity (>4500-fold) over three other histone methyltransferases

  组蛋白 3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 已被发现是具有 MLL（混合谱系白血病）基因易位的急性白血病的药物靶点。总共设计和合成了 55 种含腺苷的化合物，其中鉴定了几种有效的 DOT1L 抑制剂，K i值低至 0.5 nM。与其他三种组蛋白甲基转移酶相比，这些化合物还显示出高选择性（> 4500 倍）。讨论了这些化合物对 DOT1L 的抑制活性的构效关系 (SAR)。强效 DOT1L 抑制剂对 MLL 易位白血病细胞系 MV4;11 和 THP1 的增殖具有选择性活性，EC 504–11 μM 的值。等温滴定量热研究表明，两种代表性抑制剂以高亲和力与 DOT1L:核小体复合物结合，仅与酶辅因子 SAM（S-腺苷-1-甲硫氨酸）竞争，而不与底物核小体竞争。
• Selective Inhibitors of Histone Methyltransferase DOT1L: Design, Synthesis, and Crystallographic Studies
  作者：Yuan Yao、Pinhong Chen、Jiasheng Diao、Gang Cheng、Lisheng Deng、Justin L. Anglin、B. V. Venkataram Prasad、Yongcheng Song

  DOI：10.1021/ja206312b

  日期：2011.10.26

  Histone H3-lysine79 (H3K79) methyltransferase DOT1L plays critical roles in normal cell differentiation as well as initiation of acute leukemia. We used structure- and mechanism-based design to discover several potent inhibitors of DOT1L with IC(50) values as low as 38 nM. These inhibitors exhibit only weak or no activities against four other representative histone lysine and arginine methyltransferases

  组蛋白 H3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 在正常细胞分化以及急性白血病的发生中起关键作用。我们使用基于结构和机制的设计来发现几种有效的 DOT1L 抑制剂，IC(50) 值低至 38 nM。这些抑制剂对其他四种代表性组蛋白赖氨酸和精氨酸甲基转移酶 G9a、SUV39H1、PRMT1 和 CARM1 仅表现出微弱的活性或没有活性。DOT1L-抑制剂复合物的 X 射线晶体结构表明，抑制剂的 N6-甲基基团有利地位于 DOT1L 的主要疏水腔中，提供了观察到的高选择性。结构分析表明，它将破坏至少一个 H 键和/或对其他组蛋白甲基转移酶具有空间排斥。