acids with 3-aryloxy-2-oxopropyl residues in position 1 were previously reported to be potent inhibitors of human cytosolic phospholipase A2α (cPLA2α). In continuation of our attempts to develop clinical active cPLA2α inhibitors, a series of structurally related indole-5-carboxylic acids with reduced lipophilicity was synthesized and tested for cPLA2α-inhibitory potency. Furthermore, the thermodynamic solubility
在位置1 3-芳
氧基-2-
氧代丙基残基
吲哚-5-羧酸先前报道为人类的有效
抑制剂胞浆型
磷脂酶甲2 α(与cP
LA 2 α)。在我们试图开发临床活性与cP
LA延续2 α
抑制剂,具有降低的亲油性合成并用于与cP
LA测试一系列结构上相关的
吲哚-5-羧酸的2 α-抑制效力。此外,评估了这些化合物在大鼠肝微粒体中的热力学溶解度及其代谢稳定性。化合物36对分离的酶的IC 50为0.012μM ,是最有效的cP
LA 2之一在结构活性关系研究期间出现的α
抑制剂。同时,在所有新的目标化合物中,36的
水溶性最高(在pH 7.4时为212μg/ mL)。尽管具有这些有利的特性,但在小鼠中口服施用36(100 mg / kg)仅会导致血浆中该物质的浓度降低。静脉注射36(10 mg / kg)后观察到非常高的血浆清除率。然而,在接触性皮炎的局部鼠模型中,36显示出明显的抗炎体内活性。