(E)-1-(5-bromo-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one | 290333-07-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (E)-1-(5-bromo-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one
• 英文别名: 1-(5-bromo-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one；1-[5-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-3-yl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one
• CAS: 290333-07-2
• 化学式: C₂₀H₁₉BrN₂O₃S
• 分子量: 447.352
• InChiKey: CZAOKPBXYIRZOZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  593.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.21
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  59.38
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-1-(5-bromo-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙二醇甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 4-(5-bromo-1H-indol-3-yl)-5-iodopyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  Structural-Based Optimizations of the Marine-Originated Meridianin C as Glucose Uptake Agents by Inhibiting GSK-3β

  摘要：

  糖原合酶激酶 3β（GSK-3β）是一种被广泛研究的治疗多种疾病的分子靶点，抑制 GSK-3β 的活性已成为治疗糖尿病的一种有吸引力的方法。Meridianin C 是一种从海洋 Aplidium meridianum 中分离出来的吲哚类天然产物，据报道它是一种有效的 GSK-3β 抑制剂。在本研究中，应用基于结构的优化策略，在 2-氨基嘧啶取代的吡唑并哒嗪支架上引入不同的取代基，对 Meridianin C 的嘧啶基团进行了修饰。其中，化合物 B29 和 B30 的葡萄糖吸收率远高于 Meridianin C（5%）和阳性化合物 4-苄基-2-甲基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮（TDZD-8，16%），同时对 HepG2 细胞无明显毒性。此外，它们还显示出良好的 GSK-3β 抑制活性（IC50 = 5.85; 24.4 μM）。这些结果表明，这些美利曲辛 C 类似物是具有治疗糖尿病潜力的新型先导化合物。

  DOI：

  10.3390/md19030149
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (E)-1-(5-bromo-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  子午肽衍生物的合成，蛋白激酶抑制潜能和体外抗增殖活性

  摘要：

  描述了新子午线衍生物的合成。吲哚环系统在C-4至C-7位置被溴原子或被硝基或氨基取代。另外，在2-氨基嘧啶环的C-5位上引入了碘原子或各种芳基。测试了这些化合物及其某些合成中间体的激酶抑制能力和体外抗增殖活性。我们发现，这一系列化合物在开发新的DYRK1A和CLK1激酶抑制剂方面特别有趣。朝向这两个激酶家族的最有效的化合物是6-和7-溴衍生物30，33，和34与其他测试激酶相比，该蛋白对DYRK1A / CLK1激酶的选择性高出45倍以上。因此，子午肽衍生物可以发展为关键的RNA剪接调节剂和潜在治疗剂的有效和选择性抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jm200464w

文献信息

• Discovery of Potent and Brain-Penetrant Tau Tubulin Kinase 1 (TTBK1) Inhibitors that Lower Tau Phosphorylation In Vivo
  作者：Tamara Halkina、Jaclyn L. Henderson、Edward Y. Lin、Martin K. Himmelbauer、J. Howard Jones、Marta Nevalainen、Jun Feng、Kristopher King、Michael Rooney、Joshua L. Johnson、Douglas J. Marcotte、Jayanth V. Chodaparambil、P. Rajesh Kumar、Thomas A. Patterson、Paramasivam Murugan、Eli Schuman、LaiYee Wong、Thomas Hesson、Sarah Lamore、Channa Bao、Michael Calhoun、Hannah Certo、Brenda Amaral、Gregory M. Dillon、Rab Gilfillan、Felix Gonzalez-Lopez de Turiso

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00382

  日期：2021.5.13

  NIK inhibitor 3 bound to the kinase domain of TTBK1 led to the design and synthesis of a novel class of azaindazole TTBK1 inhibitors exemplified by 8 (cell IC50: 571 nM). Systematic optimization of this series of analogs led to the discovery of 31, a potent (cell IC50: 315 nM) and selective TTBK inhibitor with suitable CNS penetration (rat Kp,uu: 0.32) for in vivo proof of pharmacology studies. The

  对与TTBK1激酶结构域结合的已知NIK抑制剂3的结构分析导致设计和合成了新型的氮杂吲唑TTBK1抑制剂，示例为8（细胞IC 50：571 nM）。通过对该系列类似物的系统优化，发现了31种有效的（细胞IC 50：315 nM）和具有适当CNS渗透性的选择性TTBK抑制剂（大鼠K p，uu：0.32），用于体内药理学研究。31的能力 在小鼠体温过低和大鼠发育模型中均证实了在疾病相关的Ser 422表位抑制tau磷酸化的作用，并提供了证明这一靶点的调节可能与阿尔茨海默氏病和其他疾病有关。
• 3,5-Bis(aminopyrimidinyl)indole Derivatives: Synthesis and Evaluation of Pim Kinase Inhibitory Activities
  作者：Jinho Lee、Kunal N. More、Seun-Ah Yang、Victor S. Hong

  DOI：10.5012/bkcs.2014.35.7.2123

  日期：2014.7.20

  introduced to provide the hydrogen-bonding interactions with the conserved lysine residue in the ATP binding pocket of all three Pim kinases. Synthesized 3,5-bis(aminopyrimidinyl)indole derivatives showed pan-pim inhibitory activity. Aminoalkyl substituent was attached on the aminopyrimidine to further enhance the potency and physicochemical properties of compound. The research reveals a significative way

  Pim激酶是治疗造血和实体癌症的有希望的靶标。Meridianin C 被选为发现新型 pim 激酶抑制剂的起点。使用已知的 pim 激酶的结构信息，引入氨基嘧啶以提供与所有三种 Pim 激酶的 ATP 结合口袋中的保守赖氨酸残基的氢键相互作用。合成的3,5-双(氨基嘧啶基)吲哚衍生物表现出泛pim抑制活性。氨基嘧啶上连接了氨基烷基取代基，进一步增强了化合物的效力和理化性质。该研究揭示了一种设计对泛 pim 激酶具有高效力和激酶选择性的化合物的重要方法。
• Second‐Generation Meridianin Analogues Inhibit the Formation of <i>Mycobacterium smegmatis</i> Biofilms and Sensitize Polymyxin‐Resistant Gram‐Negative Bacteria to Colistin
  作者：Michael J. Zeiler、Roberta J. Melander、Christian Melander

  DOI：10.1002/cmdc.202000438

  日期：2020.9.3

  problem is that antibiotics once seen as last‐resort drugs, such as the polymyxin colistin, are now seeing more frequent usage as resistance to front‐line drugs in Gram‐negative bacteria becomes more prevalent. The increased use of such antibiotics inevitably leads to an increased frequency of resistance. Drugs that inhibit biofilms and/or act as adjuvants to overcome resistance to existing antibiotics

  耐药细菌正迅速成为全球的一个重大问题。导致这场危机的一个因素是细菌生物膜在某些感染对常规抗生素效果的抵抗中所起的作用。生物膜内的细菌对抗生素治疗和宿主免疫反应都具有高度耐受性。生物膜与许多慢性感染有关，包括肺结核，在这些感染中它们可以充当细菌储库，需要采用艰难的抗生素方案来根除感染。一个单独的、复杂的问题是，曾经被视为最后手段的抗生素，如多粘菌素粘菌素，现在越来越频繁地使用，因为革兰氏阴性菌对一线药物的耐药性变得更加普遍。此类抗生素使用的增加不可避免地导致耐药性频率的增加。抑制生物膜和/或作为佐剂克服现有抗生素耐药性的药物可能成为未来抗菌治疗方法的重要组成部分。我们之前已经证明经络素天然产物家族的类似物具有佐剂和抗生物膜活性。在这项研究中，我们探索了先前研究中先导分子的结构变化，并确定了显示出改善的生物膜抑制效力和与粘菌素协同作用的化合物。我们之前已经证明经络素天然产物家族的类似物具有佐剂
• Design, Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Meridianin Derivatives as Novel JAK/STAT3 Signaling Inhibitors
  作者：Jian-Qiang Zhang、Rui Li、Xue-Yang Dong、Na He、Rui-Juan Yin、Meng-Ke Yang、Jie-Yu Liu、Ri-Lei Yu、Chen-Yang Zhao、Tao Jiang

  DOI：10.3390/ijms23042199

  日期：——

  is an attractive therapeutic target for tumor therapy. Herein, forty-eight novel meridianin derivatives were designed and synthesized, and their antitumor activity was evaluated in vitro both for activity optimization and structure–activity relationship (SAR) study. The results indicated that most derivatives exhibited significantly improved antitumor activity, especially for compound 6e. The compound

  Janus 激酶 (JAK)/信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号传导的过度激活是肿瘤治疗的有吸引力的治疗靶点。在此，设计和合成了 48 种新型经络素衍生物，并在体外评估了它们的抗肿瘤活性，用于活性优化和构效关系 (SAR) 研究。结果表明，大多数衍生物表现出显着提高的抗肿瘤活性，尤其是化合物6e。化合物 6e 含有由六个碳原子组成的烷基链连接的异硫脲鎓，对各种癌细胞系的 IC50 范围为 1.11 至 2.80 μM。一致地，6e 剂量依赖性地诱导 A549 和 DU145 细胞的凋亡，其中 STAT3 是组成型活性的。蛋白质印迹分析表明，JAK1、JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平在 5 μM 时被 6e 抑制，而总 STAT3 水平没有显着变化。此外，6e 还在 10 μM 时抑制了 STAT3 下游基因的表达，包括 c-Myc、Cyclin D1 和 Bcl-XL。另一项体内研究表明，10
• Meridianin derivatives as potent Dyrk1A inhibitors and neuroprotective agents
  作者：Rammohan R. Yadav、Sadhana Sharma、Prashant Joshi、Abubakar Wani、Ram A. Vishwakarma、Ajay Kumar、Sandip B. Bharate

  DOI：10.1016/j.bmcl.2015.05.034

  日期：2015.8

  Meridianins are a group of marine-derived indole alkaloids which are reported to possess kinase inhibitory activities. In the present Letter, we report synthesis of N1-substituted and C-ring modified meridianin derivatives and their evaluation as Dyrk1A inhibitors and neuroprotective agents. Among the library of 52 compounds screened, morpholinoyl linked derivative 26b and 2-nitro-4-trifluoromethyl phenyl sulfonyl derivative 29v displayed potent inhibition of Dyrk1A with IC50 values of 0.5 and 0.53 mu M, respectively. The derivative 26b also inhibited Dyrk2 and Dyrk3 with IC50 values of 1.4 and 2.2 mu M, respectively showing 2.2 and 4.4 fold selectivity for Dyrk1A with respect to Dyrk2 and Dyrk3. The compound 26b was not cytotoxic to human neuroblastoma SH-SY5Y cells (IC50 > 100 mu M) and it displayed significant neuroprotection against glutamate-induced neurotoxicity in these cells at 10 mu M. Molecular modelling studies of compound 26b led to identification of key interactions in the binding site of Dyrk1A and the possible reasons for observed Dyrk1A selectivity over Dyrk2. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.