(3aS,4R,7R,8aS,8bR)-2-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl]-4-(4-bromophenyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-7-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dione | 819054-52-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (3aS,4R,7R,8aS,8bR)-2-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl]-4-(4-bromophenyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-7-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dione
• 英文别名: (3aS,4R,7R,8aS,8bR)-2-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-4-(4-bromophenyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-7-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dione
• CAS: 819054-52-9
• 化学式: C₂₃H₂₁BrN₂O₅
• 分子量: 485.334
• InChiKey: RLJBZWJUWDJVGH-ZALSBGIRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.47
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  79.31
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aS,4R,7R,8aS,8bR)-2-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl]-4-(4-bromophenyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-7-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dione 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 45.5h， 生成 4-{(3aS,4R,7R,8aS,8bR)-2-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl]-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-7-hydroxy-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl}benzamidine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  对映体纯的凝血酶抑制剂，用于研究高氧阴离子孔的分子识别特征。

  摘要：

  开发了一种通过中间体假对映体的新途径，以合成外消旋和对映体纯的凝血酶的新的非肽类抑制剂，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些配体具有构象刚性的三环核，并用取代基修饰，以填充凝血酶活性位点的主要结合口袋（远端（D），近端（P），选择性（S1）和氧阴离子孔）（图1）。制备新抑制剂的关键步骤是在由L-（4 R）-羟基脯氨酸和4-溴苯甲醛原位制备的旋光偶氮甲meth内酯与N-哌啶基马来酰亚胺之间进行1,3-偶极环加成反应（方案1）。根据该协议，三环酰亚胺（化合物（±） - 15 - （±） - 18和（+） - 21）和内酰胺（化合物（+） - 2）用OH或醚取代基抑制剂在C（7）在合成了脯氨酸衍生的吡咯烷环，以专门研究氧阴离子孔的结合特征（方案2-4）。生物测定（表）表明，凝血酶中的极性氧阴离子孔不适合容纳低极性的大取代基，从而证实了先前的发现。相反，三环内酰胺（+）- 2（K i =

  DOI：

  10.1002/hlca.200490225
• 作为产物：
  描述：

  在 4-二甲氨基吡啶 、 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 (3aS,4R,7R,8aS,8bR)-2-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl]-4-(4-bromophenyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-7-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  对映体纯的凝血酶抑制剂，用于研究高氧阴离子孔的分子识别特征。

  摘要：

  开发了一种通过中间体假对映体的新途径，以合成外消旋和对映体纯的凝血酶的新的非肽类抑制剂，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些配体具有构象刚性的三环核，并用取代基修饰，以填充凝血酶活性位点的主要结合口袋（远端（D），近端（P），选择性（S1）和氧阴离子孔）（图1）。制备新抑制剂的关键步骤是在由L-（4 R）-羟基脯氨酸和4-溴苯甲醛原位制备的旋光偶氮甲meth内酯与N-哌啶基马来酰亚胺之间进行1,3-偶极环加成反应（方案1）。根据该协议，三环酰亚胺（化合物（±） - 15 - （±） - 18和（+） - 21）和内酰胺（化合物（+） - 2）用OH或醚取代基抑制剂在C（7）在合成了脯氨酸衍生的吡咯烷环，以专门研究氧阴离子孔的结合特征（方案2-4）。生物测定（表）表明，凝血酶中的极性氧阴离子孔不适合容纳低极性的大取代基，从而证实了先前的发现。相反，三环内酰胺（+）- 2（K i =

  DOI：

  10.1002/hlca.200490225

文献信息

• Structure-Based Design of Nonpeptidic Thrombin Inhibitors: Exploring the D-Pocket and the Oxyanion Hole
  作者：Patrick Betschmann、Stefan Sahli、François Diederich、Ulrike Obst、Volker Gramlich

  DOI：10.1002/1522-2675(200205)85:5<1210::aid-hlca1210>3.0.co;2-t

  日期：2002.5

  allowing introduction of these sterically demanding substituents very late in the synthesis (Schemes 5 and 6). Benzhydryl derivative (±)-2 was found to be the most selective member (Ki (trypsin)/Ki (thrombin)=1200) of this class of nonpeptidic thrombin inhibitors, while the ‘dipiperonyl' analog (±)-3 (Ki=9 nM, 7.60-fold selectivity) displays the highest potency of all compounds prepared so far (Table 1). A

  描述了一类非肽、低分子量凝血酶抑制剂的新成员的结构-活性关系，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些化合物源自基于 X 射线结构的设计，具有构象刚性的双环或三环核心，侧链从该核心分叉成四个主要结合口袋（远端 D、近端 P、识别或特异性 S1 和氧阴离子孔 O) 在凝血酶活性位点 (图 1)。Phenylamidinium 是 S1 口袋的首选侧链，而最活跃的抑制剂将 i-Pr 基团定向到 P 口袋中（表 1）。抑制剂合成的关键步骤是通过 1 构建中心双环或三环支架，原位制备的甲亚胺叶立德和 N-取代的马来酰亚胺的 3-偶极环加成（方案 1-3 和 8-10）。设计了一系列化合物来探索大疏水 D 口袋的结合特征。这个口袋为像二苯甲基一样庞大的亲脂性残基提供了空间。开发了一种新策略，允许在合成的后期引入这些空间要求高的取代基（方案 5 和 6）。发现二苯甲基衍生物 (±)-2 是这类非肽类凝血酶抑制剂中最具选择性的成员