trimethylsilylated N₄-acetyl-5-fluorocytosine | 69434-79-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: trimethylsilylated N₄-acetyl-5-fluorocytosine
• 英文别名: N-(5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)-N-trimethylsilylacetamide
• CAS: 69434-79-3
• 化学式: C₁₂H₂₂FN₃O₂Si₂
• 分子量: 315.495
• InChiKey: WCOPXIQGTCJUHI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.02
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  55.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 trimethylsilylated N₄-acetyl-5-fluorocytosine 在 水 、 碳酸氢钠 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 5-(4-acetylamino-5-fluoro-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-[1,3]oxathiolane-2-carboxylic acid 2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS-NUCLEOSIDE DERIVATIVE
  [FR] NOVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVE DE CIS-NUCLEOSIDE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的过程，用于制备式-1的顺式核苷衍生物，包括将式-2的化合物进行氯化，然后与式-3的化合物在碱的存在下发生反应得到式-4的化合物，将式-4的化合物与烷基卤化物（RiX）反应得到季铵盐，然后与式-5的胞嘧啶衍生物反应得到式-6的化合物，可选择性地去保护式-6的化合物得到式-7的化合物，用金属催化剂在缓冲溶液中还原式-7的化合物，然后加入有机酸得到式-8的化合物，并将式-8的化合物转化为式-1的顺式核苷衍生物。本发明还涉及新型式-8的顺式核苷衍生物。本发明还涉及一种包含式-1的顺式核苷衍生物与赋形剂的药物组合物。

  公开号：

  WO2011095987A1
• 作为产物：
  描述：

  六甲基二硅氮烷 、 N-(5-氟-2-氧代-1H-嘧啶-6-基)乙酰胺 在 甲烷磺酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 trimethylsilylated N₄-acetyl-5-fluorocytosine
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS-NUCLEOSIDE DERIVATIVE
  [FR] NOVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVE DE CIS-NUCLEOSIDE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的过程，用于制备式-1的顺式核苷衍生物，包括将式-2的化合物进行氯化，然后与式-3的化合物在碱的存在下发生反应得到式-4的化合物，将式-4的化合物与烷基卤化物（RiX）反应得到季铵盐，然后与式-5的胞嘧啶衍生物反应得到式-6的化合物，可选择性地去保护式-6的化合物得到式-7的化合物，用金属催化剂在缓冲溶液中还原式-7的化合物，然后加入有机酸得到式-8的化合物，并将式-8的化合物转化为式-1的顺式核苷衍生物。本发明还涉及新型式-8的顺式核苷衍生物。本发明还涉及一种包含式-1的顺式核苷衍生物与赋形剂的药物组合物。

  公开号：

  WO2011095987A1

文献信息

• Synthetic nucleosides and nucleotides. XVIII. Synthesis and cytostatic activity of 5-fluoropyrimidine nucleosides of 3-amino-3-deoxy-.BETA.-D-ribofuranose and related compounds.
  作者：MINEO SANEYOSHI、HARUMI NISHIZAKA、NOBUYUKI KATOH

  DOI：10.1248/cpb.29.2769

  日期：——

  Treatment of 1, 2 : 5, 6-di-O-isopropylidene-3-amino-3-deoxy-α-D-allofuranose (1) with trifluoroacetic anhydride afforded crystalline 3-trifluoroacetamido derivative (2) in good yield. Selective removal of the 5, 6-O-isopropylidene group of 2 by treatment with 70% acetic acid followed by oxidation with periodate and subsequent reduction with sodium borohydride gave crystalline 1, 2-O-isopropylidene-3-deoxy-3-trifluoroacetamido-α-D-ribofuranose (3) in good yield. p-Nitrobenzoylation of 3 followed by acetolysis afforded crystalline 1, 2-di-O-acetyl-3-deoxy-3-trifluoroacetamido-5-O-p-nitrobenzoyl-β-D-ribofuranose (5). Coupling of the resulting 1-O-acetyl sugar with bis-trimethylsilylated derivatives of N4-acyl-5-fluorocytosines, N4-acylcytosines, 5-fluorouracil and N4-acetyl-5-methylcytosine using SnCl4 afforded the corresponding fully acylated nucleosides (7). Saponification of 7 gave 3-amino-3-deoxy-β-D-ribonucleosides (8a-8d). Alternatively, 2, 4-dimethoxy-5-methylpyrimidine was also coupled with 5 followed by treatment with ammonia to give 8d. The nucleosides (8a-8d) thus obtained were examined for cytostatic effect on mouse leukemic L5178Y cells. The compounds tested were active against this system and their ED50 values were 0.7 μg/ml, 7 μg/ml, 16 μg/ml and 60 μg/ml, respectively.

  1, 2 : 5, 6-二-O-异丙叉-3-氨基-3-脱氧-α-D-阿洛呋喃糖（1）经过三氟乙酸酐处理后，以良好产率得到了晶体状的3-三氟乙酰胺基衍生物（2）。通过用70%乙酸选择性去除2的5, 6-O-异丙叉基团，随后用过碘酸盐氧化和后续用硼氢化钠还原，以良好产率得到了晶体状的1, 2-O-异丙叉-3-脱氧-3-三氟乙酰胺基-α-D-核呋喃糖（3）。3经过对硝基苯甲酰化后，再经乙酸分解处理，得到了晶体状的1, 2-二-O-乙酰-3-脱氧-3-三氟乙酰胺基-5-O-对硝基苯甲酰-β-D-核呋喃糖（5）。利用SnCl4将所得的1-O-乙酰糖与N4-酰基-5-氟胞嘧啶、N4-酰基胞嘧啶、5-氟尿嘧啶和N4-乙酰-5-甲基胞嘧啶的双-三甲基硅基化衍生物偶联，得到了相应的全酰化核苷（7）。7经过皂化处理后得到了3-氨基-3-脱氧-β-D-核苷（8a-8d）。此外，2, 4-二甲氧基-5-甲基嘧啶也与5偶联，随后用氨处理得到了8d。所得到的核苷（8a-8d）被检测了对小鼠白血病L5178Y细胞的细胞抑制效应。测试的化合物对此系统具有活性，其ED50值分别为0.7 μg/ml、7 μg/ml、16 μg/ml和60 μg/ml。