泽布替尼杂质4 | 2190506-57-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 泽布替尼杂质4
• 英文名称: 2-(4-Phenoxyphenyl)-7-(piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile
• 英文别名: JA5TK72ZJ2；2-(4-phenoxyphenyl)-7-piperidin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile
• CAS: 2190506-57-9
• 化学式: C₂₄H₂₅N₅O
• 分子量: 399.495
• InChiKey: XURYHIIZKKEKON-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  74.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泽布替尼杂质4 在 甲烷磺酸 、 水 、 溶剂黄146 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION, AND USES THEREOF
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPÉRIDIN-4-YL) -2- (4-PHÉNOXYPHÉNYL) -4, 5, 6, 7-TÉTRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PRÉPARATION ET UTILISATIONS ASSOCIÉES

  摘要：

  本发明涉及一种(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺的晶型，用于抑制Btk，其制备方法和药物组合物，以及上述晶型在治疗疾病或制造用于治疗疾病的药物中的用途。

  公开号：

  WO2018137681A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(3-(dimethylamino)acryloyl)piperidine-1-carboxylate 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 乙醇 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 泽布替尼杂质4
  参考文献：
  名称：

  Zanubrutinib（BGB-3111）是Bruton酪氨酸激酶的新型，有效和选择性共价抑制剂的发现。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的异常激活在B细胞淋巴瘤的发病机理中起重要作用，这表明抑制BTK可用于治疗血液系统恶性肿瘤。发现更具选择性的靶标共价BTK抑制剂具有很高的价值。本文中，我们通过使用体外效价，选择性，药代动力学（PK）和体内药效学来确定化合物的优先级，公开了一种有效，选择性和不可逆的BTK抑制剂作为我们的临床候选药物的发现和临床前表征。化合物BGB-3111（31a，Zanubrutinib）表现出（i）对BTK的有效活性以及对其他TEC，EGFR和Src家族激酶的出色选择性，（ii）理想的ADME，在小鼠中具有出色的体内药效学和在OCI-LY10异种移植模型中的功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00687

文献信息

• [EN] USE OF A COMBINATION COMPRISING A BTK INHIBITOR FOR TREATING CANCERS<br/>[FR] UTILISATION D'UNE COMBINAISON COMPRENANT UN INHIBITEUR DE BTK POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2018033135A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  A method for the prevention, delay of progression or treatment of cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a Btk inhibitor, particularly, (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an immune checkpoint inhibitor or a targeted therapy agent. A pharmaceutical combination comprising a Btk inhibitor, particularly, (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an immune checkpoint inhibitor or a targeted therapy agent.

  一种用于预防、延迟癌症进展或治疗受试者癌症的方法，包括向需要的受试者施用一种Btk抑制剂，特别是(S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide或其药学上可接受的盐，与免疫检查点抑制剂或靶向治疗药物结合使用。一种药物组合包括Btk抑制剂，特别是(S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide或其药学上可接受的盐，与免疫检查点抑制剂或靶向治疗药物结合使用。
• [EN] TREATMENT OF INDOLENT OR AGGRESSIVE B-CELL LYMPHOMAS USING A COMBINATION COMPRISING BTK INHIBITORS<br/>[FR] TRAITEMENT DE LYMPHOMES À CELLULES B INDOLENTES OU AGRESSIVES AU MOYEN D'UNE COMBINAISON COMPRENANT DES INHIBITEURS DE BTK
  申请人：BEIGENE SWITZERLAND GMBH

  公开号：WO2019108795A1

  公开（公告）日：2019-06-06

  Disclosed herein is a method for the prevention, delay of progression or treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas in an individual in need thereof, comprising administering a Btk inhibitor (in particularly (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in combination with an anti-PD-1 antibody. The potent and selective BTK inhibitor in combination with the anti-PD-1 antibody have a manageable toxicity profile in patients with indolent and aggressive lymphomas.

  本文揭示了一种用于预防、延缓进展或治疗需要者体内的慢性或侵袭性B细胞淋巴瘤的方法，包括联合给予BTk抑制剂（特别是(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺或其药用可接受的盐）和抗PD-1抗体。这种有效且选择性的BTK抑制剂与抗PD-1抗体结合在一起，在患有慢性和侵袭性淋巴瘤的患者中具有可管理的毒性特征。
• BTK抑制剂及其中间体的制备方法
  申请人：百济神州（苏州）生物科技有限公司

  公开号：CN111909152A

  公开（公告）日：2020-11-10

  本发明涉及(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺及其中间体的制备方法。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-7-(1-ACRYLOYLPIPERIDIN-4-YL)-2-(4-PHENOXYPHENYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE OR ITS SALTS THEREOF<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE (S)-7-(1-ACRYLOYLPIPÉRIDIN-4-YL)-2-(4-PHÉNOXYPHÉNYL)-4,5,6,7-TÉTRAHYDROPYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE OU DE SES SELS
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2022101939A1

  公开（公告）日：2022-05-19

  The present invention relates to a novel process for the preparation of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide of formula-1 or its salts. The present invention also relates to 5 novel process for the preparation of intermediate compound of Formula-7 and recovery of the intermediate compound of Formula-12, which is used in the preparation of compound of Formula-7. The compounds of formula-1 & formula-7 are represented by following structural formulae.

  本发明涉及一种制备(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺（式-1）或其盐的新工艺。本发明还涉及一种制备中间化合物式-7和回收式-12中间化合物的新工艺，该中间化合物用于制备式-7化合物。式-1和式-7化合物由以下结构式表示。
• Discovery of BGB-8035, a Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase for B-Cell Malignancies and Autoimmune Diseases
  作者：Yunhang Guo、Nan Hu、Ye Liu、Wei Zhang、Desheng Yu、Gongyin Shi、Bo Zhang、Longbo Yin、Min Wei、Xi Yuan、Lusong Luo、Fan Wang、Xiaomin Song、Lei Xin、Qiang Wei、Yong Li、Ying Guo、Shuaishuai Chen、Taichang Zhang、Shuo Zhang、Xing Zhou、Cuining Zhang、Dan Su、Junhua Liu、Zhenzhen Cheng、Jiye Zhang、Haimei Xing、Hanzi Sun、Xin Li、Yuan Zhao、Min He、Yue Wu、Yin Guo、Xuebing Sun、Alice Tian、Changyou Zhou、Steve Young、Xuesong Liu、Lai Wang、Zhiwei Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01938

  日期：2023.3.23

  Bruton’s tyrosine kinase (BTK) plays an essential role in B-cell receptor (BCR)-mediated signaling as well as the downstream signaling pathway for Fc receptors (FcRs). Targeting BTK for B-cell malignancies by interfering with BCR signaling has been clinically validated by some covalent inhibitors, but suboptimal kinase selectivity may lead to some adverse effects, which also makes the clinical development

  Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 在 B 细胞受体 (BCR) 介导的信号转导以及 Fc 受体 (FcR) 的下游信号转导通路中起着重要作用。通过干扰 BCR 信号通路靶向 BTK 治疗 B 细胞恶性肿瘤已经通过一些共价抑制剂进行了临床验证，但不理想的激酶选择性可能会导致一些不良反应，这也使得自身免疫性疾病治疗的临床开发更具挑战性。从zanubrutinib ( BGB - 3111 )开始的构效关系(SAR)导致一系列高选择性BTK抑制剂，其中BGB - 8035位于 ATP 结合口袋中，与 ATP 具有相似的铰链结合，但对其他激酶（EGFR、Tec 等）表现出高选择性。BGB - 8035具有出色的药代动力学特征以及在肿瘤学和自身免疫性疾病模型中证明的疗效研究，已被宣布为临床前候选药物。然而，与BGB - 3111相比，BGB - 8035的毒性较低。