(1R,4S,5'S,6R,6'S,8R,10E,12S,13S,14E,16E,20R,21E,24S)-6'-cyclohexyl-24-hydroxy-21-hydroxyimino-12-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5',11,13,22-tetramethylspiro[3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14,8.020,24]pentacosa-10,14,16,22-tetraene-6,2'-oxane]-2-one | 165108-07-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: (1R,4S,5'S,6R,6'S,8R,10E,12S,13S,14E,16E,20R,21E,24S)-6'-cyclohexyl-24-hydroxy-21-hydroxyimino-12-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5',11,13,22-tetramethylspiro[3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14,8.020,24]pentacosa-10,14,16,22-tetraene-6,2'-oxane]-2-one
• CAS: 165108-07-6；220119-17-5
• 化学式: C₄₃H₆₃NO₁₁
• 分子量: 770.0
• InChiKey: AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N

物化性质

• 熔点：
  >180°C
• 沸点：
  917.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、二氯甲烷（少量，加热）、DMSO（少量溶解）
• 碰撞截面：
  293.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  55
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

概述

塞拉菌素（也称为西拉菌素）由基因重组的阿维链霉菌新菌株发酵而成，由美国辉瑞制药开发。通过对多拉菌素进行化学合成结构修饰得到，于1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。

作用机制

塞拉菌素的作用机理与其他阿维菌素类药物相同，一方面能作为γ-氨基丁酸（GABA）的激动剂引发突触前GABA的释放，进而引起膜对Cl¯通透性的增加；另一方面能使谷氨酸控制的氯离子通道开放，使Cl¯通透性增加导致膜电位超极化，从而阻断神经信号的传导，引起虫体发生快速、致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹而死亡。由于吸虫和绦虫不具有GABA神经传导递质和谷氨酸控制的Cl¯通道，因此该类药物对其无驱杀作用。无脊椎动物的药物结合位点在外周组织，而哺乳动物的药物结合位点在中枢神经系统。但由于血脑屏障的作用，此类药物极少能进入脑组织，因此对绝大多数哺乳动物是安全的。

用途

塞拉菌素的安全性有很大提高，口服、注射均有良好效果，是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂。

制备

1. 步骤1：将原料溶解后进行发酵，得到粗品。
2. 步骤2-5：通过一系列萃取、洗涤和纯化操作逐步提高产物纯度。具体步骤包括：
   • 加入甲苯加热溶解，然后降温结晶抽滤，最终获得高纯度的塞拉菌素。

总收率为59.5%，终产品纯度大于99.4%。

分析结果显示：塞拉菌素纯度为99.446%，总杂＜0.6%，所有单杂均＜0.2%。

生物活性

Selamectin 是一种半合成的大环内酯，是一种抗寄生虫剂和驱虫剂。它激活神经元和咽肌中的谷氨酸门控氯离子通道（glutamate-gated chloride channels），以预防恶性丝虫、淋巴丝虫和线虫感染。Selamectin 还是有效的 P-糖蛋白 (P-glycoprotein) 底物和抑制剂，IC50 为 120 nM。

体外研究

放射标记的塞拉菌素通过 Caco-2 单层细胞的转运表明，它是一个 P-glycoprotein (P-gp) 的底物，并且其分泌/吸收比值为 4.7。塞拉菌素能够抑制从外周血淋巴细胞（PBL）中排出 Rh-123，这种抑制浓度与维拉帕米相似。

体内研究

在猫身上单次涂抹6 mg/kg的Selamectin 每两个月一次，可以有效预防 B. malayi 的感染。每半年应用两次 Selamectin 可以阻止循环微丝蚴的存在。

文献信息

• Peptide-based multimeric targeted contrast agents
  申请人：Zhang Zhaoda

  公开号：US20050074411A1

  公开（公告）日：2005-04-07

  Peptides and peptide-targeted multimeric contrast agents are described, as well as methods of making and using the contrast agents.

  本文描述了肽和肽靶向多聚对比剂，以及制备和使用对比剂的方法。
• Anti-Demodicosis Agent
  申请人：Heine Josef

  公开号：US20080039519A1

  公开（公告）日：2008-02-14

  The present invention relates to the use of macrocyclic lactones for treating demodicosis, particularly in dogs.
• Use Of Fumagillin And The Derivatives Thereof To Increase The Bioavilability Of The Macrocyclic Lactones
  申请人：Alvinerie Michel

  公开号：US20080200402A1

  公开（公告）日：2008-08-21

  The invention relates to the use of fumagillin and the analog derivatives thereof, as inhibitors of cellular transporters, such as ABC transporters, and especially of P-glycoprotein, in order to increase the bioavailability of active ingredients that can be used in the treatment of pathologies such as cancers or parasitic diseases, and especially in order to increase the bioavailability of the macrocyclic lactones.
• USE OF FUMAGILLIN AND THE DERIVATIVES THEREOF TO INCREASE THE BIOAVAILABILITY OF THE MACROCYCLIC LACTONES
  申请人：ALVINERIE Michel

  公开号：US20110144045A1

  公开（公告）日：2011-06-16

  A method for increasing the bioavailability of antiparasitic active ingredients, and therefore to potentiate the effects thereof, including combining antiparasitic active ingredients with an adjuvant, wherein, the antiparasitic active ingredients are capable of being recognized and binding to cellular transporters in order to be transported out of cells without being able to reach an intracellular therapeutic target, the transporters being present in the cells of the human or animal organism to which the antiparasitic active ingredients are administered, and, optionally, in the cells of parasites against which the antiparasitic active ingredients are administered, the adjuvant is a compound corresponding to fumagillin of the following formula (II):
• METHOD OF TREATING OTITIS EXTERNA USING MACROCYCLIC LACTONE COMPOUND
  申请人：Parks L. Dean

  公开号：US20130178434A1

  公开（公告）日：2013-07-11

  A method of treating otitis externa is disclosed. The method includes topically applying an otic composition containing an effective amount of one or more macrocyclic lactone compounds, including avermectin compounds or milbemycin compounds and a pharmaceutically acceptable carrier into the external auditory canal and the auricle of an affected ear of an individual suffering from otitis externa.