3-methyltoxoflavin | 32502-62-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 3-methyltoxoflavin
• 英文别名: 1,3,6-trimethylpyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7(1H,6H)-dione；1,3,6-Trimethylpyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-dione
• CAS: 32502-62-8
• 化学式: C₈H₉N₅O₂
• mdl: MFCD00449892
• 分子量: 207.192
• InChiKey: CPXHNWKHOFNPDO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  285.0±23.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：150 mg/mL（723.97 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.375
• 拓扑面积：
  77.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

3-甲基二硫代呋喃黄素是蛋白质二硫键异构酶 (PDI) 的有效抑制剂，其 IC50 值为 170 nM。

靶点

IC50: 170 nM (PDI)。

体外研究

3-甲基二硫代呋喃黄素是一种强效的蛋白质二硫键异构酶（PDI）抑制剂，其 IC50 值为 170 nM。在人胶质母细胞瘤细胞系中，3-甲基二硫代呋喃黄素表现出毒性作用，并且从筛选结果来看，它是 PDI 的最具有细胞毒性的抑制剂之一。

溴尿嘧啶标记和测序（Bru-seq）结果显示，3-甲基二硫代呋喃黄素可以诱导 Nrf2 抗氧化反应、内质网应激反应以及自噬。具体来说，该化合物上调了血红素加氧酶 1 和 SLC7A11 的转录和蛋白质表达，并抑制了 PDI 目标基因如 TXNIP 和 EGR1 的表达。

值得注意的是，3-甲基二硫代呋喃黄素诱导的细胞死亡并非通过凋亡或坏死途径，而是通过自噬和铁死亡混合的方式进行。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-methyltoxoflavin 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 72.0h， 以68%的产率得到1,3,5-trimethyl-1H-imidazo[4,5-e][1,2,4]triazin-6(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  6-氮杂嘌呤类化合物通过弓形黄素（7-氮杂吡啶）的转化简便合成

  摘要：

  - 本文描述了通过处理毒黄素可靠而简便地合成 6-氮杂嘌呤 (1,5-dimethyl-1H-imidazo[4,5-e][1,2,4]triazin-6(5H)-ones) (7-azapteridines) 与 10% 氢氧化钠水溶液在 5-25 °C 下进行苯甲酸型重排，然后通过空气进行脱羧和氧化。此外，在 10% 乙醇氢氧化钠中加热 6-氮杂嘌呤，得到相应的 1,2,4-三嗪-5,6(1H,4H)-二酮，这是由 6-氮杂嘌呤的咪唑环裂变引起的。

  DOI：

  10.3987/com-08-s(f)111
• 作为产物：
  描述：

  N-Methyl-N-(3-methyluracil-6)-acetaldehyd-hydrazon 生成 3-methyltoxoflavin
  参考文献：
  名称：

  6-氮杂嘌呤类化合物通过弓形黄素（7-氮杂吡啶）的转化简便合成

  摘要：

  - 本文描述了通过处理毒黄素可靠而简便地合成 6-氮杂嘌呤 (1,5-dimethyl-1H-imidazo[4,5-e][1,2,4]triazin-6(5H)-ones) (7-azapteridines) 与 10% 氢氧化钠水溶液在 5-25 °C 下进行苯甲酸型重排，然后通过空气进行脱羧和氧化。此外，在 10% 乙醇氢氧化钠中加热 6-氮杂嘌呤，得到相应的 1,2,4-三嗪-5,6(1H,4H)-二酮，这是由 6-氮杂嘌呤的咪唑环裂变引起的。

  DOI：

  10.3987/com-08-s(f)111

文献信息

• Discovery and Mechanistic Elucidation of a Class of Protein Disulfide Isomerase Inhibitors for the Treatment of Glioblastoma
  作者：Anahita Kyani、Shuzo Tamura、Suhui Yang、Andrea Shergalis、Soma Samanta、Yuting Kuang、Mats Ljungman、Nouri Neamati

  DOI：10.1002/cmdc.201700629

  日期：2018.1.22

  Protein disulfide isomerase (PDI) is overexpressed in glioblastoma, the most aggressive form of brain cancer, and folds nascent proteins responsible for the progression and spread of the disease. Herein we describe a novel nanomolar PDI inhibitor, pyrimidotriazinedione 35G8, that is toxic in a panel of human glioblastoma cell lines. We performed a medium‐throughput 20 000‐compound screen of a diverse

  蛋白质二硫键异构酶（PDI）在胶质母细胞瘤（脑癌的最具侵略性形式）中过表达，并且折叠负责该疾病进展和传播的新生蛋白质。在这里，我们描述了一种新型的纳摩尔PDI抑制剂，嘧啶三嗪二酮35G8，在一组人胶质母细胞瘤细胞系中具有毒性。我们对1 000 000种化合物的不同子集进行了中通量20000化合物筛查，以鉴定具有细胞毒性的小分子。对细胞毒性化合物进行了PDI抑制作用的筛选，并且从筛选物中发现35G8是PDI最具细胞毒性的抑制剂。新生RNA的溴尿苷标记和测序（Bru-seq）表明35G8诱导类似核因子2（Nrf2）的抗氧化反应，内质网（ER）应激反应和自噬。具体而言，35G8上调了血红素加氧酶1和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的转录和蛋白质表达，并抑制了PDI靶基因，如硫氧还蛋白相互作用蛋白1（TXNIP）和早期生长反应1（EGR1）。有趣的是，35G8诱导的细胞死亡不是通过细胞凋亡
• Toxoflavins and Deazaflavins as the First Reported Selective Small Molecule Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase II
  作者：Ali Raoof、Paul Depledge、Niall M. Hamilton、Nicola S. Hamilton、James R. Hitchin、Gemma V. Hopkins、Allan M. Jordan、Laura A. Maguire、Alison E. McGonagle、Daniel P. Mould、Mathew Rushbrooke、Helen F. Small、Kate M. Smith、Graeme J. Thomson、Fabrice Turlais、Ian D. Waddell、Bohdan Waszkowycz、Amanda J. Watson、Donald J. Ogilvie

  DOI：10.1021/jm400568p

  日期：2013.8.22

  The recently discovered enzyme tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2 (TDP2) has been implicated in the topoisomerase-mediated repair of DNA damage. In the clinical setting, it has been hypothesized that TDP2 may mediate drug resistance to topoisomerase II (topo II) inhibition by etoposide. Therefore, selective pharmacological inhibition of TDP2 is proposed as a novel approach to overcome intrinsic or acquired resistance to topo II-targeted drug therapy. Following a high-throughput screening (HTS) campaign, toxoflavins and deazaflavins were identified as the first reported sub-micromolar and selective inhibitors of this enzyme. Toxoflavin derivatives appeared to exhibit a clear structure-activity relationship (SAP.) for TDP2 enzymatic inhibition. However, we observed a key redox liability of this series, and this, alongside early in vitro drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) issues, precluded further exploration. The deazaflavins were developed from a singleton HTS hit. This series showed distinct SAR and did not display redox activity; however low cell permeability proved to be a challenge.
• [EN] PYRIMIDOTRIAZINEDIONES AND PYRIMIDOPYRIMIDINEDIONES AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] PYRIMIDOTRIAZINEDIONES ET PYRIMIDOPYRIMIDINEDIONES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2010014798A3

  公开（公告）日：2010-05-14
• Pyrimidotriazinediones and Pyrimidopyrimidinediones and Methods of Using the Same
  申请人：Showalter H.D. H.

  公开号：US20110166144A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  The present disclosure is directed to pyrimidotriazinediones and pyrimidopyrimidinediones having a formula (I), (II), or (III), or a mixture or pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and to methods of treating cancer comprising administering the same.
• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING TUBERCULOSIS INFECTION
  申请人：Wong Chi-Huey

  公开号：US20130158037A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention provides compounds which are potent inhibitors against Lpd activity, PDH activity, and/or the growth of tubercle bacillus , and thus are useful in the treatment of tuberculosis infection and associated conditions. The present invention is further directed to in vitro- and in vzivo-based methods of inhibiting Lpd and/or PDH activity. In certain embodiments, these methods are useful in inhibiting Lpd and/or PDH activity key to a pathogen's survival.