N-(2-aminoethyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide | 1950635-11-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-(2-aminoethyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide
• 英文别名: N-(2-Aminoethyl)-2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetamide
• CAS: 1950635-11-6
• 化学式: C₁₇H₁₈N₄O₆
• 分子量: 374.353
• InChiKey: CVBKZOWGFHKPSR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-aminoethyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide 、 氯尼达明 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以65.2 mg的产率得到1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-N-[2-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]ethyl]indazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  己糖激酶 2 的降解可阻断糖酵解并诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡，以放大乳腺癌治疗中的免疫原性细胞死亡

  摘要：

  己糖激酶 2 (HK2) 是有氧糖酵解途径中的主要限速酶，决定进入糖酵解的葡萄糖量。然而，目前的HK2抑制剂活性较差，因此我们采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术来设计和合成新型HK2降解剂。其中C-02降解HK2蛋白、抑制乳腺癌细胞的活性最好。事实证明，C-02可以阻断糖酵解，引起线粒体损伤，然后诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡。此外，细胞焦亡诱导细胞免疫原性死亡（ICD）并激活抗肿瘤免疫，从而改善体外和体内的抗肿瘤免疫治疗。这些发现表明HK2的降解可以有效抑制乳腺癌细胞的有氧代谢，从而抑制其恶性增殖并逆转免疫抑制微环境。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00118
• 作为产物：
  描述：

  dimethyl 3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethoxy)phthalate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-(2-aminoethyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS WITH IMPROVED SPECIFICITYFOR THE BROMODOMAIN OF BRD4
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS PRÉSENTANT UNE SPÉCIFICITÉ AMÉLIORÉE POUR LE BROMODOMAINE DE BRD4

  摘要：

  本文披露了一种异源双功能化合物，可以实现对目标蛋白的选择性降解。该化合物包括一个结合目标蛋白和至少另一种蛋白的靶向配体，一个结合E3泛素连接酶或E3泛素连接酶组分的配体，以及一个调节特异性的连接子，连接第一配体和第二配体。此外，还披露了含有这些化合物的药物组合物，以及使用和制备这些化合物的方法。

  公开号：

  WO2019079701A1

文献信息

• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。
• Development of selective mono or dual PROTAC degrader probe of CDK isoforms
  作者：Fei Zhou、Luyu Chen、Chaoguo Cao、Jiang Yu、Xiaojiao Luo、Peiting Zhou、Lifeng Zhao、Wu Du、Jijun Cheng、Yongmei Xie、Yuanwei Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111952

  日期：2020.2

  Cyclin-dependent kinase (CDK) family members are promising molecular targets in discovering potent inhibitors in disease settings, they function differentially. CDK2, CDK4 and CDK6, directly regulate the cell cycle, while CDK9 primarily modulates the transcription regulation. In discovering inhibitors of these CDKs, toxicity associated with off-target effect on other CDK homologs often posts as a clinical

  细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族成员是发现疾病环境中有效抑制剂的有前途的分子靶标，它们的功能有所不同。CDK2，CDK4和CDK6直接调节细胞周期，而CDK9主要调节转录调节。在发现这些CDK的抑制剂时，与脱靶作用于其他CDK同源物相关的毒性通常被视为临床问题，并阻碍了其进一步的治疗发展。为了提高功效并降低毒性，在这里，我们使用靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）方法，设计并进一步优化了针对多个CDK的小分子降解体。我们表明，异双功能化合物A9选择性降解CDK2。我们还鉴定了一种双降解剂F3，可有效诱导CDK2（DC50：62 nM）和CDK9（DC50：33 nM）。在人前列腺癌PC-3细胞中，化合物F3通过有效阻断S和G2 / M期的细胞周期来有效抑制细胞增殖。我们的初步数据表明，面向PROTAC的CDK2 / 9降解可能是一种有效的治疗方法。
• 选择性靶向降解CDK亚型的化合物及其应用
  申请人：四川大学

  公开号：CN110938060A

  公开（公告）日：2020-03-31

  本发明公开了一种选择性靶向降解CDK亚型的化合物，属于生物医药领域，化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，能够选择性的降解CDK2或者CDK2/9，从而阻断DNA的合成过程，达到阻碍癌细胞的分化和增殖；其中的某些选择性靶向降解CDK亚型的化合物还能够下调原癌基因产物c‑MYC，MCL‑1在内的信号通路，强烈抑制癌细胞的增殖，具有潜在的治疗作用。X‑Y‑Z式I其中：X表示细胞周期激酶抑制剂，Z表示CRBN配体，Y表示连接X和Z的链；所述X为如式II或式III所示的结构；。
• [EN] BENZO[D]ISOXAZOLE COMPOUND AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ BENZO[D]ISOXAZOLE ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 一种苯并[d]异恶唑类化合物及其应用
  申请人：GUANGZHOU IMD THERAPEUTICS CO LTD

  公开号：WO2023217063A1

  公开（公告）日：2023-11-16

  本申请提供一种苯并[d]异恶唑类化合物及其应用。所述化合物具有如下式I所示结构。本申请所述苯并[d]异恶唑类化合物可诱导BET蛋白和/或GSPT1蛋白的降解，对癌细胞具有抗增殖作用。因此，本申请提供的化合物及组合物可用于制备治疗或预防肿瘤形成、炎症、病毒感染、细胞增殖性紊乱、自身免疫性疾病、败血症等疾病的药物。
• Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US10464925B2

  公开（公告）日：2019-11-05

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导分子的双功能化合物。本申请还涉及通过使用双官能化合物靶向降解内源性蛋白质的方法，该双官能化合物将脑龙结合分子与能够与靶向蛋白质结合的配体连接起来，可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制造本申请化合物及其中间体的方法。