(R)-2-(pyrrolidin-3-yl)propan-2-ol hydrochloride | 2203403-97-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (R)-2-(pyrrolidin-3-yl)propan-2-ol hydrochloride
• 英文别名: 2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]propan-2-ol;hydrochloride
• CAS: 2203403-97-6
• 化学式: C₇H₁₅NO*ClH
• 分子量: 165.663
• InChiKey: CLMRAZFIFLFGKM-FYZOBXCZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.79
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  32.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P233,P260,P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312,P302+P352,P304,P304+P340,P305+P351+P338,P312,P321,P330,P332+P313,P337+P313,P340,P362,P403,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-(pyrrolidin-3-yl)propan-2-ol hydrochloride 在 methanesulfonato {(R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine}(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (R)-5-(1-(6-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-6-yl)spiro[2.3]hexane-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDAZOLYL-SPIRO[2.3]HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
  [FR] DÉRIVÉS D'INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE COMME INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES, ET UTILISATIONS DE CEUX-CI

  摘要：

  本发明涉及Formula (I)的某些取代的反向吲唑化合物及其药学上可接受的盐，其中R1A、R1B、X、Y、RZ和R2如本文所定义，这些化合物是LRRK2激酶的强效抑制剂，并且在治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病，如帕金森病和本文所述的其他疾病和疾病中有用。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这类疾病中使用这些化合物和组合物。

  公开号：

  WO2019074810A1

文献信息

• Optimization of brain-penetrant picolinamide derived leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors
  作者：Anmol Gulati、Charles S. Yeung、Blair Lapointe、Solomon D. Kattar、Hakan Gunaydin、Jack D. Scott、Kaleen K. Childers、Joey L. Methot、Vladimir Simov、Ravi Kurukulasuriya、Barbara Pio、Greg J. Morriello、Ping Liu、Haiqun Tang、Santhosh Neelamkavil、Harold B. Wood、Vanessa L. Rada、Michael J. Ardolino、Xin Cindy Yan、Rachel Palte、Karin Otte、Robert Faltus、Janice Woodhouse、Laxminarayan G. Hegde、Paul Ciaccio、Ellen C. Minnihan、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Peter H. Fuller、J. Michael Ellis

  DOI：10.1039/d1md00097g

  日期：——

  The discovery of potent, kinome selective, brain penetrant LRRK2 inhibitors is the focus of extensive research seeking new, disease-modifying treatments for Parkinson's disease (PD). Herein, we describe the discovery and evolution of a picolinamide-derived lead series. Our initial optimization efforts aimed at improving the potency and CLK2 off-target selectivity of compound 1 by modifying the heteroaryl

  强效、激酶组选择性、脑渗透性 LRRK2 抑制剂的发现是寻求新的、改善帕金森病 (PD) 疾病的治疗方法的广泛研究的重点。在这里，我们描述了吡啶酰胺衍生的铅系列的发现和演变。我们最初的优化工作旨在通过修饰杂芳基 C-H 铰链和接头区域来提高化合物1的效力和 CLK2 脱靶选择性。这导致化合物12在杂芳基苯胺代谢物14之前深入我们的研究操作计划 (ROP)被定性为 Ames 致突变性，阻止其进展。对我们的 ROP 进行了战略性修改，以便尽早降低 Ames 中假定的苯胺代谢物或水解产物的致突变性风险。这导致发现 3,5-二氨基吡啶15和 4,6-二氨基嘧啶16具有低致突变风险（定义为 3 株 Ames 阴性结果）。对关键匹配分子对17和18的分析导致优先考虑 3,5-二氨基吡啶子系列，以进一步优化啮齿动物脑渗透。这些努力最终发现乙基三氟甲基吡唑23具有出色的 LRRK2 效力和扩大的选择性与偏离目标的
• [EN] INDAZOLYL-SPIRO[2.2]PENTANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDAZOLYL-SPIRO [2.2] PENTANE-CARBONITRILE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2019074809A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  The present invention is directed to substituted certain reversed indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, X, Y, and Z are as defined herein, which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and may be useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease and other diseases and disorders described herein. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及Formula (I)的某些取代的反转吲哚基螺[2.2]戊烷-碳腈衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如本文所定义，这些衍生物是LRRK2激酶的有效抑制剂，可能在治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病中有用，如帕金森病和本文所述的其他疾病和疾病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这些疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE L'AUTOTAXINE
  申请人：PHARMAKEA INC

  公开号：WO2015048301A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  Described herein are compounds that are autotaxin inhibitors, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds in the treatment of conditions, diseases, or disorders associated with autotaxin activity.

  本文描述了一些自体磷脂酶抑制剂化合物，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物治疗与自体磷脂酶活性相关的疾病、疾病或疾病的方法。
• AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS
  申请人：PHARMAKEA, INC.

  公开号：US20160214935A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  Described herein are compounds that are autotaxin inhibitors, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds in the treatment of conditions, diseases, or disorders associated with autotaxin activity.

  本文描述了一些自体税肽酶抑制剂化合物，制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组成物和药品，以及使用这些化合物治疗与自体税肽酶活性相关的疾病、病症或疾患的方法。
• Discovery and Optimization of Potent, Selective, and Brain-Penetrant 1-Heteroaryl-1<i>H</i>-Indazole LRRK2 Kinase Inhibitors for the Treatment of Parkinson’s Disease
  作者：David A. Candito、Vladimir Simov、Anmol Gulati、Solomon Kattar、Ryan W. Chau、Blair T. Lapointe、Joey L. Methot、Duane E. DeMong、Thomas H. Graham、Ravi Kurukulasuriya、Mitchell H. Keylor、Ling Tong、Gregori J. Morriello、John J. Acton、Barbara Pio、Weiguo Liu、Jack D. Scott、Michael J. Ardolino、Theodore A. Martinot、Matthew L. Maddess、Xin Yan、Hakan Gunaydin、Rachel L. Palte、Spencer E. McMinn、Lisa Nogle、Hongshi Yu、Ellen C. Minnihan、Charles A. Lesburg、Ping Liu、Jing Su、Laxminarayan G. Hegde、Lily Y. Moy、Janice D. Woodhouse、Robert Faltus、Tina Xiong、Paul Ciaccio、Jennifer A. Piesvaux、Karin M. Otte、Matthew E. Kennedy、David Jonathan Bennett、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Santhosh Neelamkavil、Harold B. Wood、Peter H. Fuller、J. Michael Ellis

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01605

  日期：2022.12.22

  activity represents a genetically supported, chemically tractable, and potentially disease-modifying mechanism to treat Parkinson’s disease. Herein, we describe the optimization of a novel series of potent, selective, central nervous system (CNS)-penetrant 1-heteroaryl-1H-indazole type I (ATP competitive) LRRK2 inhibitors. Type I ATP-competitive kinase physicochemical properties were integrated with

  抑制富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 激酶活性代表了一种治疗帕金森病的遗传支持、化学易处理和潜在的疾病缓解机制。在此，我们描述了一系列新型强效选择性中枢神经系统 (CNS) 渗透剂 1-杂芳基-1 H-吲唑 I 型（ATP 竞争性）LRRK2 抑制剂的优化。I 型 ATP 竞争性激酶物理化学特性通过基于结构的药物设计与 sp 3 –sp 2交叉偶联技术实现的平行药物化学相结合，与 CNS 类药物特性相结合。这导致发现了一个独特的 sp 3- 丰富的螺腈基序赋予非凡的效力、药代动力学和有利的 CNS 药物样特性。先导化合物25在人外周血单核细胞中表现出卓越的靶向效力、出色的脱靶激酶选择性和大鼠的良好脑暴露，最终实现低预计人体剂量和临床前安全性，值得进步对临床前候选启用研究。