托法替尼杂质7 | 923036-25-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 托法替尼杂质7
• 英文名称: N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-2-chloro-N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine
• 英文别名: ((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methyl-(2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amine；N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidine-3-yl)-2-chloro-N-methyl-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-amine；N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-N-methyl-7H-2-chloro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine；(3R,4R)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-2-chloro-N-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amine；N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-2-chloro-N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine；N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-2-chloro-N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 923036-25-3
• 化学式: C₂₀H₂₄ClN₅
• 分子量: 369.897
• InChiKey: MXIDKFWWKNFJKE-PBHICJAKSA-N

物化性质

• 密度：
  1.274±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  48
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托法替尼杂质7 在 盐酸 、 palladium on carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 120.0 ℃ 、275.8 kPa 条件下， 生成 枸橼酸托法替尼
  参考文献：
  名称：

  一种枸橼酸托法替布的制备方法

  摘要：

  本发明涉及药物合成领域，具体公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1.将化合物SM1、化合物SM2和碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；其中，所述活性酸酐中的R包括烷基或芳基；S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布；本发明的制备方法起始原料易得，且没有使用复杂或有毒的化合物，合成工艺路线简短，各步反应操作简便，总收率及产能高，适合规模化工业生产。

  公开号：

  CN110724146B
• 作为产物：
  描述：

  顺-1-苄基-4-甲基哌啶-3-氨基酸甲酯盐酸盐 在 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 反应 23.75h， 生成 托法替尼杂质7
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR PREPARING (3R,4R)-1-BENZYL-N,4-DIMETHYLPIPERIDIN-3-AMINE OR A SALT THEREOF AND PROCESSES FOR PREPARING TOFACITINIB USING THE SAME
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE (3R,4R)-1-BENZYL-N,4-DIMÉTHYLPIPÉRIDIN-3-AMINE OU D'UN SEL DE CELUI-CI ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE TOFACITINIB L'UTILISANT

  摘要：

  本发明提供了一种新型制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的方法，该中间体可用于制备托法替尼。本发明还提供了一种用于该方法的新型中间体，即甲醇异丙醇溶剂合成的甲基((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸酯二苯甲酰-L-酒石酸盐。本发明还提供了一种具有良好稳定性的用于制备托法替尼的新型中间体，即(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺醋酸盐。此外，本发明还提供了一种使用该方法制备托法替尼或其药学上可接受的盐的方法。

  公开号：

  WO2020204647A1

文献信息

• 一种枸橼酸托法替布的合成方法
  申请人：雅本化学股份有限公司

  公开号：CN111533746A

  公开（公告）日：2020-08-14

  本发明涉及药物化学技术领域，且公开了一种枸橼酸托法替布的合成方法，包括以下步骤：1)2，4‑二羟基吡咯并嘧啶的制备：将4‑氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中(摩尔比1∶3～1∶5)，加热至60～80℃，缓慢加入40％2‑氯乙醛的水溶液，搅拌反应4～6小时，冷却至室温，过滤，固体用水洗涤，减压干燥，得2，4‑二羟基吡咯并嘧啶。该枸橼酸托法替布的合成方法，经过两次的除杂操作，从而达到了生产出来的枸橼酸托法替布成品纯度更高，无需后续进行提纯作业，不仅合成所需时间较短，并且过程较为简单，适合工厂进行生产，从而能够节省对其生产的时间，提高其生产效率，使用起来更加方便。
• 一种枸橼酸托法替尼的制备方法
  申请人：齐鲁天和惠世制药有限公司

  公开号：CN108276414B

  公开（公告）日：2019-07-23

  本发明公开了一种枸橼酸托法替尼的制备方法。它是将有机溶剂、化合物3、5％湿钯碳和乙酸搅拌至悬浮，从通道A进入微反应器，同时烷基硅烷从通道B进入微反应器，在微反应器控温20～30℃进行反应，经后处理得到化合物2；将醇类溶剂、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU搅拌均匀后从通道A进入微反应器，将柠檬酸溶于水和醇类溶剂的混合溶剂中，从通道B进入微反应器，在微反应器内控温70～80℃进行反应，降温析晶，得到枸橼酸托法替尼。该方法反应条件可控，操作简单，避免了使用易燃易爆的氢气带来危险，安全性更高，并可实现瞬间反应完成，大大的缩短反应时间，并且脱苄反应和酰化反应彻底，后处理简单，适合规模化工业大生产。
• EFFICIENT METHOD FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB CITRATE
  申请人：OLON S.p.A.

  公开号：US20160297825A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  Disclosed is a novel process for the synthesis of tofacitinib citrate on an industrial scale with high yields and purity starting with cis-(1-benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)methylamine bis-hydrochloride racemate (intermediate VIII), which comprises: 1. Condensation between intermediates VII and VIII to give intermediate VI 2. Hydrogenation of intermediate VI to give intermediate V 3. Resolution of intermediate V to give intermediate IV with enantiomeric purity >99% 4. Release of intermediate IV in a basic medium to give intermediate III 5. N-acylation reaction of intermediate III to give II (tofacitinib) 6. Salification of intermediate II to give tofacitinib monocitrate (I)

  揭示了一种新颖的工业规模合成托法替尼柠檬酸盐的方法，具有高产率和纯度，从顺式-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺双盐酸盐(中间体VIII)开始，包括：1. 中间体VII和VIII之间的缩合反应形成中间体VI2. 中间体VI的加氢反应形成中间体V3. 中间体V的拆分反应形成对映纯度>99%的中间体IV4. 在碱性介质中释放中间体IV形成中间体III5. 中间体III的N-酰化反应形成II (托法替尼)6. 中间体II的盐化反应形成托法替尼单柠檬酸盐(I)
• 一种枸橼酸托法替布的精制方法
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN108948020B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明属于药物合成领域，提供了一种枸橼酸托法替布的精制方法,可以有效除去杂质G。该方法是将待纯化的枸橼酸托法替布粗品加入到混合溶剂中，先搅拌升温至溶清，后降温析晶，过滤减压干燥得到纯品枸橼酸托法替布。本发明的纯化方法操作简便，适合工业化放大生产，除杂质效果明显并且收率高。
• 一种托法替布关键中间体的制备方法
  申请人：湖南天地恒一制药有限公司

  公开号：CN108640923A

  公开（公告）日：2018-10-12

  本发明公开了一种化学名为(3R,4R)‑甲基‑(4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑(7H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)胺、CAS号为477600‑74‑1的托法替布中间体的制备方法。本方法以甲酸铵或水合肼等作为供氢体，在氢氧化钯/碳等钯催化剂催化下，在醇中脱去2‑氯‑4‑(甲基)[( 3R,4R) ‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]氨基}‑7H‑吡咯并［2,3‑d］嘧啶的苄基和氯而生成该中间体。本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快、工艺副产物少、操作简便、产能较高的优点，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。