3-(2′-amino-1′,2,2-trimethyl-5′-oxo-1′,5′-dihydrospiro[chroman-4,4′-imidazole]-6-yl)benzonitrile | 1231722-95-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: 3-(2′-amino-1′,2,2-trimethyl-5′-oxo-1′,5′-dihydrospiro[chroman-4,4′-imidazole]-6-yl)benzonitrile
• 英文别名: 3-(2'-amino-1',2,2-trimethyl-5'-oxo-1',5'-dihydrospiro[chroman-4,4'-imidazole]-6-yl)benzonitrile；3-[(4r)-2'-Amino-1',2,2-Trimethyl-5'-Oxo-1',2,3,5'-Tetrahydrospiro[chromene-4,4'-Imidazol]-6-Yl]benzonitrile；3-(2'-amino-1',2,2-trimethyl-5'-oxospiro[3H-chromene-4,4'-imidazole]-6-yl)benzonitrile
• CAS: 1231722-95-4
• 化学式: C₂₁H₂₀N₄O₂
• 分子量: 360.415
• InChiKey: LASIJFPKQNWUQE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  91.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-溴-2,2-二甲基-4-二氢色原酮 在 劳森试剂 、 叔丁基过氧化氢 、 ammonium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 87.0h， 生成 3-(2′-amino-1′,2,2-trimethyl-5′-oxo-1′,5′-dihydrospiro[chroman-4,4′-imidazole]-6-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  Spirocyclic β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors: From Hit to Lowering of Cerebrospinal Fluid (CSF) Amyloid β in a Higher Species

  摘要：

  A hallmark of Alzheimer's disease is the brain deposition of amyloid beta (A beta), a peptide of 36-43 amino acids that is likely a primary driver of neurodegeneration. A beta is produced by the sequential cleavage of APP by BACE1 and gamma-secretase; therefore, inhibition of BACE1 represents an attractive therapeutic target to slow or prevent Alzheimer's disease. Herein we describe BACE1 inhibitors with limited molecular flexibility and molecular weight that decrease CSF A beta in vivo, despite efflux. Starting with spirocycle la, we explore structure activity relationships of core changes, P3 moieties, and Asp binding functional groups in order to optimize BACE1 affinity, cathepsin D selectivity, and blood brain barrier (BBB) penetration. Using wild type guinea pig and rat, we demonstrate a PK/PD relationship between free drug concentrations in the brain and CSF A beta lowering. Optimization of brain exposure led to the discovery of (R)-50 which reduced CSF A beta in rodents and in monkey.

  DOI：

  10.1021/jm4002154
• 作为试剂：
  描述：

  2′-amino-6-bromo-1′,2,2-trimethylspiro[chroman-4,4′-imidazol]-5′(1′H)-one 、 3-氰基苯硼酸 、 disodium;carbonate 在 四(三苯基膦)钯 crude product 、 3-(2′-amino-1′,2,2-trimethyl-5′-oxo-1′,5′-dihydrospiro[chroman-4,4′-imidazole]-6-yl)benzonitrile 作用下， 以 邻二甲苯 为溶剂， 反应 16.0h， 以to give the desired product 3-(2′-amino-1′,2,2-trimethyl-5′-oxo-1′,5′-dihydrospiro[chroman-4,4′-imidazole]-6-yl)benzonitrile (10 mg, 15%)的产率得到3-(2′-amino-1′,2,2-trimethyl-5′-oxo-1′,5′-dihydrospiro[chroman-4,4′-imidazole]-6-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors Of Beta-Secretase

  摘要：

  本发明涉及以下结构式所表示的化合物或其药学上可接受的盐。还描述了包含由结构式（I）所表示的化合物的药物组合物和使用这些化合物抑制需要此类治疗的受体中的BACE活性的方法。

  公开号：

  US20110218192A1

文献信息

• [EN] S PIRO [CHROMAN - 4, 4 ' - IMIDAZOL] ONES AS BETA - SECRETASE INHIBITORS<br/>[FR] SPIRO[CHROMANE-4,4'-IMIDAZOL]ONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE BÊTA-SÉCRÉTASE
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2011072064A1

  公开（公告）日：2011-06-16

  The invention provides novel spirochroman compounds of Formulas I and II that inhibit β-secretase cleavage of APP and are useful as therapeutic agents for treating neurodegenerative diseases.

  这项发明提供了Formula I和Formula II的新型螺环色苷化合物，可以抑制APP的β-分泌酶裂解，并可用作治疗神经退行性疾病的治疗剂。
• INHIBITORS OF BETA-SECRETASE
  申请人：Dillard Lawrence W.

  公开号：US20130317014A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  The present invention is directed to a compound represented by the following structural formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutical composition comprising a compound represented by Structural Formula (I) and method of use of these compound for inhibiting BACE activity in a subject in need of such treatment are also described.

  本发明涉及以下结构式所代表的化合物：或其药学上可接受的盐。还描述了包括结构式（I）所代表的化合物的药物组合物以及使用这些化合物抑制需要此类治疗的受体中的BACE活性的方法。
• Inhibitors of beta-secretase
  申请人：Dillard Lawrence W.

  公开号：US08921359B2

  公开（公告）日：2014-12-30

  The present invention is directed to a compound represented by the following structural formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutical composition comprising a compound represented by Structural Formula (I) and method of use of these compound for inhibiting BACE activity in a subject in need of such treatment are also described.

  本发明涉及以下结构式所表示的化合物或其药学上可接受的盐。还描述了包含结构式（I）所表示的化合物的药物组合物以及使用这些化合物抑制需要该治疗的受体中的BACE活性的方法。
• US8450308B2
  申请人：——

  公开号：US8450308B2

  公开（公告）日：2013-05-28
• US8921359B2
  申请人：——

  公开号：US8921359B2

  公开（公告）日：2014-12-30