N-((3R,6S)-6-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine | 1792184-37-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: N-((3R,6S)-6-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• 英文别名: N-[(3R,6S)-6-methylpiperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 1792184-37-2
• 化学式: C₁₂H₁₇N₅
• 分子量: 231.3
• InChiKey: QRZXLCPZJWWANB-DTWKUNHWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  65.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-((3R,6S)-6-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine 在 potassium phosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 1-[(2S，5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-一苹果酸酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE TOSYLATE SALT, CRYSTALLINE FORM THEREOF AND MANUFACTURING PROCESS AND INTERMEDIATES THERETO
  [FR] SEL DE TOSYLATE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE, FORME CRISTALLINE DE CELUI-CI, PROCÉDÉ DE FABRICATION ET INTERMÉDIAIRES CORRESPONDANTS

  摘要：

  本发明公开了一种新型对甲苯磺酸盐和该盐的结晶多形式1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，以及含有该盐的药物组合物，以及其制备和用途。本发明还公开了一种新型磷酸盐1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，含有该盐的药物组合物，以及其制备和用途。

  公开号：

  WO2020084435A1
• 作为产物：
  描述：

  6-甲基吡啶-3-氨基甲酸叔丁酯 在 盐酸 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 rhodium on carbon 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 醋酸异丙酯 、 水 为溶剂， -5.0~90.0 ℃ 、380.01 kPa 条件下， 反应 72.0h， 生成 N-((3R,6S)-6-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE TOSYLATE SALT, CRYSTALLINE FORM THEREOF AND MANUFACTURING PROCESS AND INTERMEDIATES THERETO
  [FR] SEL DE TOSYLATE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE, FORME CRISTALLINE DE CELUI-CI, PROCÉDÉ DE FABRICATION ET INTERMÉDIAIRES CORRESPONDANTS

  摘要：

  本发明公开了一种新型对甲苯磺酸盐和该盐的结晶多形式1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，以及含有该盐的药物组合物，以及其制备和用途。本发明还公开了一种新型磷酸盐1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，含有该盐的药物组合物，以及其制备和用途。

  公开号：

  WO2020084435A1

文献信息

• Design of a Janus Kinase 3 (JAK3) Specific Inhibitor 1-((2<i>S</i>,5<i>R</i>)-5-((7<i>H</i>-Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one (PF-06651600) Allowing for the Interrogation of JAK3 Signaling in Humans
  作者：Atli Thorarensen、Martin E. Dowty、Mary Ellen Banker、Brian Juba、Jason Jussif、Tsung Lin、Fabien Vincent、Robert M. Czerwinski、Agustin Casimiro-Garcia、Ray Unwalla、John I. Trujillo、Sidney Liang、Paul Balbo、Ye Che、Adam M. Gilbert、Matthew F. Brown、Matthew Hayward、Justin Montgomery、Louis Leung、Xin Yang、Sarah Soucy、Martin Hegen、Jotham Coe、Jonathan Langille、Felix Vajdos、Jill Chrencik、Jean-Baptiste Telliez

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01694

  日期：2017.3.9

  kinase inhibitors resulting in several compounds entering clinical development and two FDA approved NMEs. However, despite significant effort during the past 2 decades, identification of highly selective JAK3 inhibitors has eluded the scientific community. A significant effort within our research organization has resulted in the identification of the first orally active JAK3 specific inhibitor, which

  致力于发现JAK激酶抑制剂的重要工作导致了几种化合物进入临床开发阶段，以及两个FDA批准的NME。然而，尽管在过去的20年中付出了巨大的努力，但高度选择性的JAK3抑制剂的鉴定仍未引起科学界的重视。我们研究机构的一项重大工作已导致鉴定出第一种口服活性JAK3特异性抑制剂，该抑制剂通过与独特的JAK3残基Cys-909共价相互作用而达到JAK同工型特异性。JAK3酶的相对较快的再合成速率在设计具有适当药效学性质以及有限的不需要的脱靶反应性的共价抑制剂时，提出了独特的挑战。经过努力，确定了11个（PF-06651600）是一种有效的低清除率化合物，具有体内功效。此JAK3特异性抑制剂11的良好疗效和安全性导致了其在多项人类临床研究中的评估。
• [EN] PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINYL, PYRROLO[2,3-B]PYRAZINYL, PYRROLO[2,3-B]PYRIDINYL ACRYLAMIDES AND EPOXIDES THEREOF<br/>[FR] PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINYL, PYRROLO[2,3-B] PYRAZINYL, PYRROLO [2,3-B] PYRIDINYL ACRYLAMIDES ET LEUR ÉPOXYDES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016178110A1

  公开（公告）日：2016-11-10

  The present invention provides pharmaceutically active pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3- b]pyrazinyl,and pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides, epoxides,and analogues thereof. Such compounds are useful for inhibiting Janus Kinase (JAK). This invention also is directed to compositions comprising methods for making such compounds, and methods for treating and preventing conditions mediated by JAK.

  本发明提供了具有药用活性的吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡嗪基和吡咯并[2,3-b]吡啶基的丙烯酰胺、环氧化物及其类似物。这些化合物对于抑制Janus激酶（JAK）具有用处。本发明还涉及包含制备这类化合物的方法的组合物，以及治疗和预防由JAK介导的疾病的方法。
• PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINYL, PYRROLO[2,3-B]PYRAZINYL AND PYR-ROLO[2,3-D]PYRIDINYL ACRYLAMIDES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150158864A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  The present invention provides pharmaceutically active pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides and analogues thereof. Such compounds are useful for inhibiting Janus Kinase (JAK). This invention also is directed to compositions comprising methods for making such compounds, and methods for treating and preventing conditions mediated by JAK.

  本发明提供了具有药用活性的吡咯并[2,3-d]嘧啶基和吡咯并[2,3-d]吡啶基丙烯酰胺及其类似物。这些化合物对于抑制Janus激酶（JAK）是有用的。该发明还涉及包含制备这些化合物的方法的组合物，以及治疗和预防由JAK介导的疾病的方法。
• 一种PF-06651600中间体的制备方法
  申请人：东莞市东阳光仿制药研发有限公司

  公开号：CN112430235A

  公开（公告）日：2021-03-02

  本发明涉及一种PF‑06651600中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述方法以(5R)‑2‑甲基‑5‑氨基‑1‑苄基哌啶或其盐为原料，经过取代反应、拆分、脱Ts保护、脱苄基得到目标化合物(2S,5R)‑5‑((7H‑吡咯)氨基)‑2‑甲基哌啶(化合物09)，化合物09经过酰胺化可以得到PF‑06651600。该制备方法原料而得，价格低廉，降低生产成本，反应条件温和，产品纯度高，收率高，操作安全，可用于工业化生产。
• Process Development and Scale Up of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600
  作者：Yong Tao、J. Christopher McWilliams、Kristin E. Wiglesworth、Kevin P. Girard、Teresa M. Makowski、Neal W. Sach、Jason G. Mustakis、Ruchi Mehta、John I. Trujillo、Xiaofeng Chen、Tangqing Li、Feng Shi、Chengfu Xie、Qing Zhang

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00198

  日期：2019.9.20

  cis-isomer directly from a racemic mixture of cis/trans isomers, (3) a high yielding amidation via Schotten–Baumann conditions, and (4) critical development of a reproducible crystallization procedure for a stable crystalline salt (1·TsOH), which is suitable for long-term storage and tablet formulation. All chromatographic purifications, including two chiral SFC chromatographic separations, were eliminated.

  通过成功启用第一代合成技术，已经开发了PF-06651600（1）的可扩展过程。合成亮点包括：（1）用较便宜的5％Rh / C催化剂代替昂贵的PtO 2进行吡啶加氢；（2）鉴定非对映体盐结晶，以便直接从对映体中分离出对映体纯的顺式异构体。顺式/反式异构体的外消旋混合物，（3）通过Schotten-Baumann条件产生高产率的酰胺化反应，以及（4）稳定结晶盐（1·TsOH）的可重现结晶过程的关键发展），适合长期存放和片剂配制。消除了所有色谱纯化，包括两次手性SFC色谱分离。与合成的每个步骤中的其他改进相结合，总产率从5％提高到14％。已交付了几百千克的API多批次产品，以支持临床研究。