2-(2,6-dichlorophenyl)-1-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one | 1638667-81-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one
• 英文别名: DETQ；2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]ethanone
• CAS: 1638667-81-8
• 化学式: C₂₂H₂₅Cl₂NO₃
• 分子量: 422.351
• InChiKey: CWRORBWPLQQFMX-UONOGXRCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (3R)-5-bromo-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 四丁基氟化铵 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 diborane(6) 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 13.67h， 生成 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one
  参考文献：
  名称：

  3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL COMPOUNDS

  摘要：

  该发明提供了特定的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物，特别是具有式I的化合物，以及这些化合物的药物组合物。该发明还提供了使用式I化合物治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍的方法。

  公开号：

  US20140357664A1

文献信息

• Synthesis and Pharmacological Characterization of 2-(2,6-Dichlorophenyl)-1-((1<i>S</i>,3<i>R</i>)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1<i>H</i>)-yl)ethan-1-one (LY3154207), a Potent, Subtype Selective, and Orally Available Positive Allosteric Modulator of the Human Dopamine D1 Receptor
  作者：Junliang Hao、James P. Beck、John M. Schaus、Joseph H. Krushinski、Qi Chen、Christopher D. Beadle、Paloma Vidal、Matthew R. Reinhard、Bruce A. Dressman、Steven M. Massey、Serge L. Boulet、Michael P. Cohen、Brian M. Watson、David Tupper、Kevin M. Gardinier、Jason Myers、Anette M. Johansson、Jeffery Richardson、Daniel S. Richards、Erik J. Hembre、David M. Remick、David A. Coates、Rajni M. Bhardwaj、Benjamin A. Diseroad、David Bender、Greg Stephenson、Craig D. Wolfangel、Nuria Diaz、Brian G. Getman、Xu-shan Wang、Beverly A. Heinz、Jeff W. Cramer、Xin Zhou、Deanna L. Maren、Julie F. Falcone、Rebecca A. Wright、Stephen N. Mitchell、Guy Carter、Charles R. Yang、Robert F. Bruns、Kjell A. Svensson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01234

  日期：2019.10.10

  binding pose with the human D1 receptor was proposed based on this observation. In contrast to orthosteric agonists, LY3154207 showed a distinct pharmacological profile without a bell-shaped dose-response relationship or tachyphylaxis in preclinical models. Identification of a crystalline form of free LY3154207 from the discovery lots was not successful. Instead, a novel cocrystal form with superior

  由于多种挑战，到目前为止，基于儿茶酚的多巴胺D1受体正构激动剂的临床开发尚未成功。为了解决这些问题，我们确定了LY3154207（3），这是一种新型，有效且亚型的选择性人D1阳性变构调节剂（PAM），具有最小的变构激动剂活性。构象研究表明，LY3154207具有不寻常的船形，并基于此观察结果提出了与人D1受体的结合姿势。与正构激动剂相反，LY3154207在临床前模型中显示出独特的药理学特征，没有钟形的剂量反应关系或速激肽。从发现批次中鉴定出游离的LY3154207的晶体形式是不成功的。取而代之的是，发现了具有优异溶解性的新型共晶形式，并确定其适合于开发。这种共晶形式已作为潜在的一流D1 PAM进入了临床开发阶段，目前正处于路易氏体痴呆症的2期研究中。
• [EN] 3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 3,4-DIHYDROISOQUINOLÉIN-2(1H)-YLE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2014193781A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The invention provides certain 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl compounds, particularly compounds of formula (I), and pharmaceutical compositions thereof. The invention further provides methods of using a compound of formula (I) to treat cognitive impairment associated with Parkinson's disease or schizophrenia.

  本发明提供了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物，尤其是式(I)化合物及其制药组合物。本发明还提供了使用式(I)化合物治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍的方法。
• 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl compounds
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08962654B2

  公开（公告）日：2015-02-24

  The invention provides certain 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl compounds, particularly compounds of formula I, and pharmaceutical compositions thereof. The invention further provides methods of using a compound of formula I to treat cognitive impairment associated with Parkinson's disease or schizophrenia.

  本发明提供了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物，特别是公式I的化合物及其制备的药物组合物。本发明还提供了使用公式I的化合物治疗与帕金森病或精神分裂症相关的认知障碍的方法。
• US8962654B2
  申请人：——

  公开号：US8962654B2

  公开（公告）日：2015-02-24
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING DOPAMINE RECEPTOR ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS PERMETTANT DE MODULER L'ACTIVITÉ DU RÉCEPTEUR DE LA DOPAMINE
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2022006071A1

  公开（公告）日：2022-01-06

  The present disclosure provides conjugates and systems for modulating the activity of a ligand-binding polypeptide such as a D1 dopamine receptor. The present disclosure provides methods of modulating the activity of a D1 dopamine receptor. The present disclosure provides methods of treating Parkinson's disease in an individual.