3,5-dimethyl-N-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamothioyl)-1H-pyrazole-1-carboximidamide | 1289638-35-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 3,5-dimethyl-N-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamothioyl)-1H-pyrazole-1-carboximidamide
• CAS: 1289638-35-2
• 化学式: C₁₃H₁₃F₃N₆S
• 分子量: 342.348
• InChiKey: INBNMPKLGKJDOR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.68
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  78.62
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,5-dimethyl-N-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamothioyl)-1H-pyrazole-1-carboximidamide 、 1-chloro-3-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)propan-2-one 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以72 mg的产率得到1-(4-amino-2-((6-(trifluoromethyl)pyridine-3-yl)amino)thiazol-5-yl)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)ethanone
  参考文献：
  名称：

  用于治疗非洲人类锥虫病的 2,4-二氨基噻唑系列的开发凸显了类似物静态杀灭筛选的重要性

  摘要：

  虽然非洲人类锥虫病 (HAT) 的治疗方案已显着改善，但仍然需要新药，并且目前根除锥虫病已成为现实。在此，我们报告了 2,4-二氨基噻唑的开发，该药物对HAT 的病原体布氏锥虫具有显着功效。使用表型筛选来指导结构-活性关系，开发了有效的药物样抑制剂。在 HAT 血淋巴阶段的动物模型中建立了概念验证。为了治疗感染的脑膜脑炎阶段，对化合物的药代动力学特性进行了优化，包括血脑屏障渗透性。然而，体内功效并未实现，部分原因是化合物从杀细胞作用机制演变为细胞抑制作用机制。随后的研究确定了参与肌醇生物合成途径的非必需激酶作为这些细胞抑制化合物的分子靶点。这些研究强调了治疗 HAT 的杀细胞药物的需求以及类似物静电杀灭筛选的重要性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00509
• 作为产物：
  描述：

  5-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)pyridine 、 3,5-二甲基吡唑-1-硝酸咪 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 3,5-dimethyl-N-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamothioyl)-1H-pyrazole-1-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  用于治疗非洲人类锥虫病的 2,4-二氨基噻唑系列的开发凸显了类似物静态杀灭筛选的重要性

  摘要：

  虽然非洲人类锥虫病 (HAT) 的治疗方案已显着改善，但仍然需要新药，并且目前根除锥虫病已成为现实。在此，我们报告了 2,4-二氨基噻唑的开发，该药物对HAT 的病原体布氏锥虫具有显着功效。使用表型筛选来指导结构-活性关系，开发了有效的药物样抑制剂。在 HAT 血淋巴阶段的动物模型中建立了概念验证。为了治疗感染的脑膜脑炎阶段，对化合物的药代动力学特性进行了优化，包括血脑屏障渗透性。然而，体内功效并未实现，部分原因是化合物从杀细胞作用机制演变为细胞抑制作用机制。随后的研究确定了参与肌醇生物合成途径的非必需激酶作为这些细胞抑制化合物的分子靶点。这些研究强调了治疗 HAT 的杀细胞药物的需求以及类似物静电杀灭筛选的重要性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00509

文献信息

• Structure–activity relationship study of 2,4-diaminothiazoles as Cdk5/p25 kinase inhibitors
  作者：Joydev K. Laha、Xuemei Zhang、Lixin Qiao、Min Liu、Snigdha Chatterjee、Shaughnessy Robinson、Kenneth S. Kosik、Gregory D. Cuny

  DOI：10.1016/j.bmcl.2011.01.140

  日期：2011.4

  Cdk5/p25 has emerged as a principle therapeutic target for numerous acute and chronic neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease. A structure-activity relationship study of 2,4-diaminothiazole inhibitors revealed that increased Cdk5/p25 inhibitory activity could be accomplished by incorporating pyridines on the 2-amino group and addition of substituents to the 2- or 3-position of the phenyl ketone moiety. Interpretation of the SAR results for many of the analogs was aided through in silico docking with Cdk5/p25 and calculating protein hydrations sites using WaterMap. Finally, improved in vitro mouse microsomal stability was also achieved. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.