N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide | 1466455-36-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide
• 英文别名: N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide
• CAS: 1466455-36-6
• 化学式: C₂₅H₂₈N₆O₃
• 分子量: 460.536
• InChiKey: JYQRHBUMDNLJNV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯烟酸乙酯 在 18-冠醚-6 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 二甲基亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 potassium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide
  参考文献：
  名称：

  发现新型和高度选择性的钙蛋白酶抑制剂可治疗阿尔茨海默氏病：2-（3-苯基-1 H-吡唑-1-基）-烟酰胺

  摘要：

  钙蛋白酶的过度激活与多种病理疾病有关，包括缺血/再灌注损伤，白内障形成和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病（AD）。在本文中，我们描述了我们的努力，从而导致了基于酮酰胺的2-（3-苯基-1 H-吡唑-1-基）烟酰胺与相关半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶，其他蛋白酶和与之相关的半胱氨酸蛋白酶的选择性具有很高的选择性。受体。在一系列与AD相关的临床前模型中，广泛的疗效表明，抑制钙蛋白酶代表了一种有吸引力的方法，具有治疗AD的潜在益处。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00731

文献信息

• [EN] CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CALPAIN INHIBITORS V<br/>[FR] COMPOSÉS CARBOXAMIDES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE CALPAÏNE V
  申请人：ABBVIE DEUTSCHLAND

  公开号：WO2013149800A1

  公开（公告）日：2013-10-10

  The present invention relates to novel carboxamide compounds and their use for the manufacture of a medicament. The carboxamide compounds are inhibitors of calpain (calcium dependant cysteine proteases). The invention therefore also relates to the use of these carboxamide compounds for treating a disorder associated with an elevated calpain activity. The carboxamide compounds are compounds of the general formula (I) in which R1, R2 and n have the meanings mentioned in the claims and the description, Y is a radical of the formulae (Y1) or (Y2) where # indicates the point of attachment of Y to the pyridine ring, R3, R4, R5, Ry and m have the meanings mentioned in the claims and the description, A is is (CH2)p with p being 1, 2, 3 or 4, where one or two hydrogen atoms may be replaced by a radical R6, where A is attached to the 3-or 4-positon of the pyrazole radical and R6 has the meaning mentioned in the claims and the description; A1 is (CH2)q with q being 0, 1, 2 or 3, where one or two hydrogen atoms may be replaced by halogen or C1-C4-alkyl; and A2 is (CH2)r with r being 0, 1, 2 or 3, where one or two hydrogen atoms may be replaced by halogen or C1-C4-alkyl, provided that that r + q is 2, 3, 4, 5 or 6; their tautomers, the hydrates thereof, the pharmaceutically suitable salts of the carbox-amide compounds (I), the prodrugs of (I) and the pharmaceutically suitable salts of the prodrugs, tautomers or hydrates of (I).

  本发明涉及新型羧酰胺化合物及其用于制备药物的用途。这些羧酰胺化合物是钙依赖性半胱氨酸蛋白酶(calpain)的抑制剂。因此，本发明还涉及使用这些羧酰胺化合物治疗与升高的calpain活性相关的疾病。这些羧酰胺化合物是通式(I)的化合物，其中R1、R2和n具有所述权利要求和说明中提到的含义，Y是式(Y1)或(Y2)的基团，其中#表示Y与吡啶环的连接点，R3、R4、R5、Ry和m具有所述权利要求和说明中提到的含义，A是(CH2)p，其中p为1、2、3或4，其中一个或两个氢原子可以被基团R6取代，其中A连接到吡唑基团的3或4位，R6具有所述权利要求和说明中提到的含义；A1是(CH2)q，其中q为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可以被卤素或C1-C4烷基取代；A2是(CH2)r，其中r为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可以被卤素或C1-C4烷基取代，前提是r+q为2、3、4、5或6；它们的互变异构体、水合物、药学上适用的羧酰胺化合物(I)的盐、(I)的前药和前药的药学上适用的盐、互变异构体或水合物。
• CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CALPAIN INHIBITORS V
  申请人：ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH &CO. KG

  公开号：US20150065477A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The present invention relates to novel carboxamide compounds and their use for the manufacture of a medicament. The carboxamide compounds are inhibitors of calpain (calcium dependant cysteine proteases). The invention therefore also relates to the use of these carboxamide compounds for treating a disorder associated with an elevated calpain activity. The carboxamide compounds are compounds of the general formula (I) in which R 1 , R 2 and n have the meanings mentioned in the claims and the description, Y is a radical of the formulae (Y1) or (Y2) where # indicates the point of attachment of Y to the pyridine ring, R 3 , R 4 , R 5 , R y and m have the meanings mentioned in the claims and the description, A is (CH 2 ) p with p being 1, 2, 3 or 4, where one or two hydrogen atoms may be replaced by a radical R 6 , where A is attached to the 3- or 4-position of the pyrazole radical and R 6 has the meaning mentioned in the claims and the description; A 1 is (CH 2 )q with q being 0, 1, 2 or 3, where one or two hydrogen atoms may be replaced by halogen or C 1 -C 4 -alkyl; and A 2 is (CH 2 )r with r being 0, 1, 2 or 3, where one or two hydrogen atoms may be replaced by halogen or C 1 -C 4 -alkyl, provided that that r+q is 2, 3, 4, 5 or 6; their tautomers, the hydrates thereof, the pharmaceutically suitable salts of the carbox-amide compounds (I), the prodrugs of (I) and the pharmaceutically suitable salts of the prodrugs, tautomers or hydrates of (I).

  本发明涉及新型羧酰胺化合物及其用于制备药物的用途。这些羧酰胺化合物是钙依赖性半胱氨酸蛋白酶（calpain）的抑制剂。因此，本发明还涉及使用这些羧酰胺化合物治疗与升高的calpain活性相关的疾病。羧酰胺化合物是通式（I）的化合物，其中R1、R2和n具有所述权利要求和说明中提到的含义，Y是式（Y1）或（Y2）的基团，其中#表示Y与吡啶环的连接点，R3、R4、R5、Ry和m具有所述权利要求和说明中提到的含义，A是（CH2）p，其中p为1、2、3或4，其中一个或两个氢原子可以被基团R6替换，其中A连接到吡唑基团的3或4位，R6具有所述权利要求和说明中提到的含义；A1是（CH2）q，其中q为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可以被卤素或C1-C4烷基替换；A2是（CH2）r，其中r为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可以被卤素或C1-C4烷基替换，前提是r+q为2、3、4、5或6；它们的互变异构体，其水合物，羧酰胺化合物（I）的药学适用盐，（I）的前药和前药的药学适用盐，互变异构体或水合物。
• US9150545B2
  申请人：——

  公开号：US9150545B2

  公开（公告）日：2015-10-06
• Discovery of Novel and Highly Selective Inhibitors of Calpain for the Treatment of Alzheimer’s Disease: 2-(3-Phenyl-1<i>H</i>-pyrazol-1-yl)-nicotinamides
  作者：Andreas Kling、Katja Jantos、Helmut Mack、Wilfried Hornberger、Karla Drescher、Volker Nimmrich、Ana Relo、Karsten Wicke、Charles W. Hutchins、Yanbin Lao、Kennan Marsh、Achim Moeller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00731

  日期：2017.8.24

  ischemia/reperfusion injury, cataract formation, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). Herein we describe our efforts leading to the identification of ketoamide-based 2-(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)nicotinamides as potent and reversible inhibitors of calpain with high selectivity versus related cysteine protease cathepsins, other proteases, and receptors. Broad efficacy in a set of preclinical

  钙蛋白酶的过度激活与多种病理疾病有关，包括缺血/再灌注损伤，白内障形成和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病（AD）。在本文中，我们描述了我们的努力，从而导致了基于酮酰胺的2-（3-苯基-1 H-吡唑-1-基）烟酰胺与相关半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶，其他蛋白酶和与之相关的半胱氨酸蛋白酶的选择性具有很高的选择性。受体。在一系列与AD相关的临床前模型中，广泛的疗效表明，抑制钙蛋白酶代表了一种有吸引力的方法，具有治疗AD的潜在益处。