4-溴-6,7-二甲氧基噌啉 | 879014-17-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 4-溴-6,7-二甲氧基噌啉
• 英文名称: 4-bromo-6,7-dimethoxycinnoline
• CAS: 879014-17-2
• 化学式: C₁₀H₉BrN₂O₂
• 分子量: 269.098
• InChiKey: IZEOAYBTVXVTBB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  382.3±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.544±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  44.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-溴-6,7-二甲氧基噌啉 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 4-[6-(4-Ethoxypiperidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6,7-dimethoxycinnoline
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和代谢稳定的4-（吡啶-3-基）肉桂醛作为新型磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂

  摘要：

  我们报告发现6,7-二甲氧基-4-（吡啶-3-基）cinnolines作为磷酸二酯酶10A（PDE10A）的新型抑制剂。对结构-活性关系的系统检查和分析导致抗PDE10A的位数为nM。X射线共晶体结构揭示了酶催化结构域中的结合模式以及对其他PDE的选择性来源。借助代谢物鉴定（ID）研究解决了大鼠体内高清除率的问题。这些发现共同产生了化合物39，它是一种有前途的有效PDE10A抑制剂，在大鼠中具有良好的体内代谢稳定性，并在啮齿动物行为模型中具有功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.01.086
• 作为产物：
  描述：

  2'-氨基-4',5'-二甲氧基苯乙酮 在 盐酸 、 sodium nitrite 、 三溴氧磷 作用下， 以 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 4-溴-6,7-二甲氧基噌啉
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Evaluation of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Inhibitory Activity of 6,7-Dimethoxycinnoline Derivatives

  摘要：

  研究人员制备了一系列 6，7-二甲氧基噌啉衍生物作为血管内皮生长因子受体 2（VEGFR-2）抑制剂，并评估了它们抑制 VEGFR-2 和表皮生长因子受体（EGFR）的活性。化合物筛选的结构-活性研究发现了一系列新型的强效选择性 VEGFR-2 抑制剂。化合物 6-(6,7-二甲氧基噌啉-4-基氧基)-N-(4-氯苯基)萘-1-甲酰胺 7a 显示了强效的 VEGFR-2 抑制活性和对表皮生长因子受体的良好选择性。

  DOI：

  10.2174/15701808113109990027

文献信息

• Aurora Kinase Modulators and Method of Use
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20140336182A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  The present invention relates to chemical compounds having a general formula I wherein A 1-8 , D′, L 1 , L 2 , R 1 , R 6-8 and n are defined herein, and synthetic intermediates, which are capable of modulating various protein kinase receptor enzymes and, thereby, influencing various disease states and conditions related to the activities of such kinases. For example, the compounds are capable of modulating Aurora kinase thereby influencing the process of cell cycle and cell proliferation to treat cancer and cancer-related diseases. The invention also includes pharmaceutical compositions, including the compounds, and methods of treating disease states related to the activity of Aurora kinase.

  本发明涉及具有一般式I的化合物，其中A1-8、D'、L1、L2、R1、R6-8和n在此处定义，并且具有调节各种蛋白激酶受体酶并因此影响与这些激酶活动相关的各种疾病状态和病况的能力的合成中间体。例如，这些化合物能够调节枢纽激酶，从而影响细胞周期和细胞增殖过程，以治疗癌症和与癌症相关的疾病。该发明还包括包括这些化合物的药物组合物，以及治疗与枢纽激酶活性相关的疾病状态的方法。
• Discovery of Phosphodiesterase 10A (PDE10A) PET Tracer AMG 580 to Support Clinical Studies
  作者：Essa Hu、Ning Chen、Roxanne K. Kunz、Dah-Ren Hwang、Klaus Michelsen、Carl Davis、Ji Ma、Jianxia Shi、Dianna Lester-Zeiner、Randall Hungate、James Treanor、Hang Chen、Jennifer R. Allen

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00185

  日期：2016.7.14

  We report the discovery of PDE10A PET tracer AMG 580 developed to support proof of concept studies with PDE10A inhibitors in the clinic. To find a tracer with higher binding potential (BPND) in NHP than our previously reported tracer 1, we implemented a surface plasmon resonance assay to measure the binding off-rate to identify candidates with slower washout rate in vivo. Five candidates (2-6) from

  我们报告发现了PDE10A PET示踪剂AMG 580的发现，该示踪剂是为支持PDE10A抑制剂在临床上的概念研究而开发的。为了在NHP中找到比我们先前报道的示踪剂1具有更高结合潜能（BPND）的示踪剂，我们实施了表面等离振子共振测定法来测量结合解离速率，以鉴定体内洗脱速度较慢的候选物。从两个结构不同的支架中鉴定出五个候选物（2-6），它们具有有利于中心渗透的体外特征和PET同位素放射性标记所必需的结构特征。在SD大鼠体内LC-MS / MS动力学分布研究中，两种cinnolines（2，3）和一种keto-benzimidazole（5）表现出PDE10A目标特异性，并且其脑摄取与1相当或更好。在NHP PET成像研究中，
• [EN] 4-SUBSTITUTED 4, 6-DIALKOXY-CINNOLINE DERIVATIVES AS PHOSPODIESTERASE 10 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC OR NEUROLOGICAL SYNDROMS<br/>[FR] DERIVES DE 4, 6-DIALKOXY-CINNOLINE SUBSTITUES EN POSITION 4 EN TANT QU'INHIBITEURS DE PHOSPODIESTERASE 10 POUR LE TRAITEMENT DE SYNDROMES PSYCHIATRIQUES OU NEUROLOGIQUES
  申请人：MEMORY PHARM CORP

  公开号：WO2006028957A1

  公开（公告）日：2006-03-16

  The present disclosure relates generally to the field of phosphodiesterase 10 (PDE10) enzyme inhibition by cinnoline compounds of Formulas: (I) and (II); wherein R'-R3 and R15-R18 are as defined herein. Still further, the present invention provides methods for synthesizing compounds with such activity and selectivity, as well as methods of and corresponding pharmaceutical compositions for treating a patient, e.g., mammals, including humans, in need of PDE inhibition. Treatment is preferably for a disease state that involves elevated intracellular PDE10 levels or decreased cAMP and/or cGMP levels, e.g., involving neurological or psychiatric syndromes, especially those states associated with psychoses, most especially schizophrenia or bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, and/or Parkinson’s disease. In particular, such psychoses, obsessive-compulsive disorder, and/or Parkinson’s disease are due at least in part to catabolism of intracellular cAMP and/or cGMP levels by PDE10 enzymes or where such an impaired condition can be improved by increasing cAMP and/or cGMP levels.

  本公开涉及磷酸二酯酶10（PDE10）酶被Formula（I）和（II）的喹啉类化合物抑制；其中R'-R3和R15-R18如本文所定义。此外，本发明提供了合成具有此类活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗需要PDE抑制的患者，例如哺乳动物，包括人类的方法和相应的药物组合物。治疗最好用于涉及细胞内PDE10水平升高或cAMP和/或cGMP水平降低的疾病状态，例如涉及神经系统或精神症候群，尤其是与精神病、强迫症、帕金森病有关的状态。特别是这些精神病、强迫症和/或帕金森病至少部分是由PDE10酶分解细胞内cAMP和/或cGMP水平引起的，或者这种受损状态可以通过增加cAMP和/或cGMP水平来改善。
• Rapid Identification of a Novel Small Molecule Phosphodiesterase 10A (PDE10A) Tracer
  作者：Essa Hu、Ji Ma、Christopher Biorn、Dianna Lester-Zeiner、Robert Cho、Shannon Rumfelt、Roxanne K. Kunz、Thomas Nixey、Klaus Michelsen、Silke Miller、Jianxia Shi、Jamie Wong、Geraldine Hill Della Puppa、Jessica Able、Santosh Talreja、Dah-Ren Hwang、Stephen A. Hitchcock、Amy Porter、David Immke、Jennifer R. Allen、James Treanor、Hang Chen

  DOI：10.1021/jm3002372

  日期：2012.5.24

  report the rapid identification of a novel phosphodiesterase 10A (PDE10A) tracer candidate using a LC–MS/MS technology. This structurally distinct PDE10A tracer, AMG-7980 (5), has been shown to have good uptake in the striatum (1.2% ID/g tissue), high specificity (striatum/thalamus ratio of 10), and saturable binding in vivo. The PDE10A affinity (KD) and PDE10A target density (Bmax) were determined to

  放射性标记的示踪剂，用于在大脑中成像治疗靶标，是在中枢神经系统药物发现中进行铅优化和在临床开发中选择剂量的重要工具。我们报告了使用LC-MS / MS技术对新型磷酸二酯酶10A（PDE10A）示踪剂候选物的快速鉴定。这种结构独特的PDE10A示踪剂AMG-7980（5）已显示在纹状体中具有良好的摄取（1.2％ID / g组织），高特异性（纹状体/丘脑比例为10）和体内可饱和结合。使用[ 3 H] 5确定PDE10A亲和力（K D）和PDE10A目标密度（B max）分别为0.94 nM和2.3 pmol / mg蛋白。对大鼠纹状体匀浆。大鼠脑切片的放射自显影表明示踪信号与已知的PDE10A表达模式一致。[ 3 H] 5与大鼠脑的特异性结合被另一种在结构上不同的已发表的PDE10A抑制剂MP-10阻断。最后，使用LC-MS / MS技术，我们的示踪剂用于测量大鼠中PDE10A抑制剂在体内的PDE10A靶标占有率。
• PHOSPHODIESTERASE 10 INHIBITORS
  申请人：Hu Essa

  公开号：US20090062277A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  The present invention is directed to certain compounds useful as phosphodiesterase 10 (PDE10) inhibitors that have the formula where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and Z are as defined herein, pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds. The invention is also directed to methods of treating diseases mediated by PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, and the like.

  本发明涉及一些化合物，这些化合物可用作磷酸二酯酶10（PDE10）抑制剂，其具有以下结构式：其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z如本文所定义，包含这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。该发明还涉及治疗由PDE10介导的疾病的方法，如肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症等。