(3S)-tert-butyl 4-(6-(5-bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) pyridine-3-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate | 1433849-64-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (3S)-tert-butyl 4-(6-(5-bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) pyridine-3-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (3S)-4-[6-[(5-bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3-methylpiperazine-1-carboxylate；tert-butyl (3S)-4-{6-[(5-bromo-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)amino]pyridin-3-yl}-3-me thylpiperazine-1-carboxylate；(3S)-tert-Butyl 4-(6-(5-Bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) pyridine-3-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate；tert-butyl (3S)-4-[6-[(5-bromo-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3-methylpiperazine-1-carboxylate
• CAS: 1433849-64-9
• 化学式: C₂₁H₂₈BrN₅O₃
• 分子量: 478.389
• InChiKey: SYJGZZZSDMNUIV-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  78
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-tert-butyl 4-(6-(5-bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) pyridine-3-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (S)-5-bromo-3-(5-(2,4-dimethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)-1-methylpyridin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  GDC-0853的发现：早期临床开发中的有效，选择性和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）是一种非受体胞质酪氨酸激酶，分别参与B细胞和髓样细胞活化，位于B细胞和Fcγ受体的下游。临床前研究表明，抑制Btk活性可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。在这里，我们公开了目前在临床开发中的有效，选择性和非共价Btk抑制剂的发现和临床前表征。GDC-0853（29）抑制B细胞和髓细胞介导的疾病成分，并在体内表现出剂量依赖性活性炎性关节炎大鼠模型。它在类风湿性关节炎，狼疮和慢性自发性荨麻疹患者的临床前和2期研究中显示出非常有利的安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）概况。根据其效价，选择性，长目标停留时间和非共价抑制模式，29在广泛的免疫学适应症中具有成为同类最佳Btk抑制剂的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01712
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-硝基吡啶 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 20.0~100.0 ℃ 、202.66 kPa 条件下， 反应 48.0h， 生成 (3S)-tert-butyl 4-(6-(5-bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) pyridine-3-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  NX-2127 的发现和临床前药理学，NX-2127 是一种具有免疫调节活性的布鲁顿酪氨酸激酶口服生物可利用降解剂，用于治疗 B 细胞恶性肿瘤患者

  摘要：

  Bruton 酪氨酸激酶 （BTK） 是 TEC 激酶家族的一员，是 B 细胞受体 （BCR） 信号转导的重要效应子。BTK 介导的 BCR 信号转导的慢性激活是许多血液系统恶性肿瘤的标志，这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。BTK 酶功能的药理学抑制现在是治疗这些恶性肿瘤患者的成熟策略。我们报道了 NX-2127 的发现和表征，NX-2127 是一种具有伴随免疫调节活性的 BTK 降解剂。根据设计，NX-2127 通过与 cereblon E3 泛素连接酶复合物的分子胶相互作用介导转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的降解。NX-2127 降解常见的 BTK 抗性突变体，包括 BTKC481S。NX-2127 具有口服生物利用度，表现出跨物种的体内降解，并在临床前肿瘤学模型中显示出疗效。NX-2127 已进入首次人体临床试验，并在每日口服 100 mg 后实现 BTK 的深度和持续降解。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01007

文献信息

• 8-FLUOROPHTHALAZIN-1(2H)-ONE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20130116246A1

  公开（公告）日：2013-05-09

  8-Fluorophthalazin-1(2h)-one compounds of Formula II where one or two of X 1 , X 2 , and X 3 are N, are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula II for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式II的8-氟邻菲啉-1(2H)-酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个是N，包括立体异构体、互变异构体和其药用可接受盐，用于抑制Btk激酶，并用于治疗由Btk激酶介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式II化合物进行哺乳动物细胞中的体外、体内和体内诊断以及治疗这类疾病或相关病理条件的方法。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR DEGRADING BTK VIA UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS POUR LA DÉGRADATION DE BTK PAR L'INTERMÉDIAIRE DE LA VOIE DE L'UBIQUITINE-PROTÉOSOME
  申请人：NURIX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021091575A1

  公开（公告）日：2021-05-14

  The present invention relates to compounds of formula (I) useful for degrading BTK via a ubiquitin proteolytic pathway. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.

  本发明涉及一种通过泛素蛋白酶途径降解BTK的化合物（I）的公式，还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及使用这些组合物治疗各种疾病、状况或障碍的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140194408A1

  公开（公告）日：2014-07-10

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X 1 , X 2 , and X 3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  本发明提供了式I的杂环吡啶酮和杂环氮杂吡啶酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，包括立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶并治疗由Btk激酶介导的免疫障碍，如炎症。本发明还揭示了使用式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外、原位和体内诊断和治疗此类障碍或相关病理条件的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRODINE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20160228432A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  本发明提供了杂环芳基吡啶酮和氮杂芳基吡啶酮化合物，包括立体异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶，并用于治疗由Btk激酶介导的免疫紊乱，如炎症。本发明揭示了使用杂环芳基吡啶酮和氮杂芳基吡啶酮化合物进行体外、体内和原位诊断和治疗哺乳动物细胞中的这种紊乱或相关病理条件的方法。
• [EN] HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF BTK ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYL PYRIDONES ET AZA-PYRIDONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ BTK
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2013067274A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X1, X2, and X3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式I的杂环芘酮和氮杂芘酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，并包括立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶和治疗由Btk激酶介导的免疫障碍，例如炎症。公开了使用公式I化合物在哺乳动物细胞中进行体外、原位和体内诊断和治疗此类疾病或相关病理条件的方法。