R-138727 | 204204-98-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: R-138727
• 英文别名: (Z)-2-(1-(2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl)-4-mercaptopiperidin-3-ylidene)acetic acid；2-[1-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4-sulfanylpiperidin-3-ylidene]acetic acid
• CAS: 204204-98-8
• 化学式: C₁₈H₂₀FNO₃S
• 分子量: 349.426
• InChiKey: ZWUQVNSJSJHFPS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  R-138727 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以87.89%的产率得到5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度普拉格雷的制备方法

  摘要：

  一种高纯度普拉格雷的制备方法，与现有技术相比，本发明采用了新的制备工艺方法，通过酰化和酯化、缩合、脱卤化氢、水解、环合及乙酰化便可制备高纯度普拉格雷，条件更加温和，收率更高；同时在1‑烯基‑[六氢吡唑‑1‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑基]‑乙酸R酯中加入碱催化剂使得水解反应能进行到底，进一步提高了反应收率，此外对2‑乙酰氧基‑5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶进行了进一步的纯化，得到了高纯度的普拉格雷，取得了意想不到的技术效果。

  公开号：

  CN108218889A
• 作为产物：
  描述：

  R-133490 在 谷胱甘肽 作用下， 生成 R-138727
  参考文献：
  名称：

  氯吡格雷和普拉格雷的生物激活：硫醇代谢物双键立体化学的决定因素。

  摘要：

  四氢噻吩并吡啶系列的抗血栓药氯吡格雷和普拉格雷是前药，必须在两个步骤中代谢才能具有药理活性。第一步是形成硫代内酯代谢物。第二步是进一步氧化，形成硫代内酯亚砜，其水解开口导致亚磺酸，亚磺酸最终被还原成相应的活性顺式硫醇。关于具有双键反式构型的活性顺式硫醇异构体的形成的数据很少，在这方面最引人注目的结果是顺式和反式都在存在谷胱甘肽（GSH）的情况下，人肝微粒体在氯吡格雷的代谢中形成了硫醇，而用该药物治疗的患者血清中仅检测到顺式硫醇。该文章表明，在存在GSH的情况下，普拉格雷或其硫代内酯代谢物的微粒体代谢也会形成反式硫醇，并且只有在存在硫醇的情况下进行微粒体温育时，才会形成具有双键反式构型的代谢物。如GSH，N-乙酰半胱氨酸和巯基乙醇。由GSH与硫代内酯亚砜代谢产物反应形成的硫酯的中间形成似乎是造成反式的原因硫醇的形成。在微粒体温育中添加人肝细胞溶质导致反式硫醇代谢物形成的急剧减少。这些数据表明

  DOI：

  10.1021/acs.chemrestox.5b00133

文献信息

• Metabolic Activation of Prasugrel: Nature of the Two Competitive Pathways Resulting in the Opening of Its Thiophene Ring
  作者：Patrick M. Dansette、Julien Rosi、Justine Debernardi、Gildas Bertho、Daniel Mansuy

  DOI：10.1021/tx3000279

  日期：2012.5.21

  two-step enzymatic conversion into a biologically active thiol metabolite. The first step is an esterase-catalyzed hydrolysis of its acetate function leading to a thiolactone metabolite 2c. The second step was described as a cytochrome P450 (P450)-dependent oxidative opening of the thiolactone ring of 2c, with intermediate formation of a reactive sulfenic acid metabolite that is eventually reduced to the

  通常公认的抗血栓形成前药普拉格雷1c的生物激活机制是其两步酶促转化为具有生物活性的硫醇代谢物。第一步是酯酶催化的乙酸酯功能水解，生成硫代内酯代谢物2c。第二步被描述为2c硫代内酯环的细胞色素P450（P450）依赖性氧化开口，中间形成反应性亚硫酸代谢产物，最终被还原为相应的活性硫醇3c。本文介绍了1c代谢的详细研究用3'-甲氧基苯甲酰溴衍生化后，在允许完全分离硫醇代谢物异构体的条件下，通过人肝微粒体和人血清分析，并通过HPLC-MS分析。结果表明，有两个竞争的代谢途径可以打开2c硫代内酯环。先前描述的主要化合物是2c的P450和NADPH依赖性氧化还原生物活化作用导致的，并导致3c形成，这是两个先前报道的带有环外双键的硫醇非对映异构体。它在补充NADPH的人肝微粒体中发生，但在人血清中不发生。第二个是2c水解的结果，导致3c异构体，3c内，其中双键已从哌啶环中的环外位置迁移到环内位置。它在
• Biotransformation of Prasugrel, a Novel Thienopyridine Antiplatelet Agent, to the Pharmacologically Active Metabolite
  作者：Katsunobu Hagihara、Miho Kazui、Atsushi Kurihara、Haruo Iwabuchi、Minoru Ishikawa、Hiroyuki Kobayashi、Naoki Tanaka、Osamu Okazaki、Nagy A. Farid、Toshihiko Ikeda

  DOI：10.1124/dmd.110.032086

  日期：2010.6

  Prasugrel, a novel thienopyridine antiplatelet agent, undergoes rapid hydrolysis in vivo to a thiolactone, R-95913, which is further converted to its thiol-containing, pharmacologically active metabolite, R-138727, by oxidation via cytochromes P450 (P450). We trapped a sulfenic acid metabolite as a mixed disulfide with 2-nitro-5-thiobenzoic acid in an incubation mixture containing the thiolactone R-95913

  普拉格雷（Prasugrel）是一种新型的噻吩并吡啶抗血小板药，在体内迅速水解为硫代内酯R-95913，通过细胞色素P450（P450）氧化将其进一步转化为含硫醇的药理活性代谢物R-138727。我们在含有硫代内酯R-95913，表达CYP3A4和NADPH的培养混合物中将亚磺酸代谢产物与2-硝基-5-硫代苯甲酸混合作为二硫化物捕获。进一步的实验研究了体外将亚硫酸转化为活性硫醇代谢物的一种可能机理。发现存在谷胱甘肽时，R-138727与谷胱甘肽的混合二硫键形式可能是R-138727在体外的可能前体。通过将人肝细胞溶质添加至人肝微粒体，可以增加R-138727向R-138727的谷胱甘肽共轭物还原的速率常数。因此，在体外最终形成R-138727的一种可能的机制可能是通过形成由P450介导的亚磺酸，然后可能将谷胱甘肽与混合的二硫键结合，然后将二硫键还原为活性代谢物R-138727。
• Bioactivation of Clopidogrel and Prasugrel: Factors Determining the Stereochemistry of the Thiol Metabolite Double Bond
  作者：Patrick M. Dansette、Dan Levent、Assia Hessani、Daniel Mansuy

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.5b00133

  日期：2015.6.15

  metabolism of prasugrel or its thiolactone metabolite in the presence of GSH and that metabolites having the trans configuration of the double bond are only formed when microsomal incubations are done in the presence of thiols, such as GSH, N-acetyl-cysteine, and mercaptoethanol. Intermediate formation of thioesters resulting from the reaction of GSH with the thiolactone sulfoxide metabolite appears

  四氢噻吩并吡啶系列的抗血栓药氯吡格雷和普拉格雷是前药，必须在两个步骤中代谢才能具有药理活性。第一步是形成硫代内酯代谢物。第二步是进一步氧化，形成硫代内酯亚砜，其水解开口导致亚磺酸，亚磺酸最终被还原成相应的活性顺式硫醇。关于具有双键反式构型的活性顺式硫醇异构体的形成的数据很少，在这方面最引人注目的结果是顺式和反式都在存在谷胱甘肽（GSH）的情况下，人肝微粒体在氯吡格雷的代谢中形成了硫醇，而用该药物治疗的患者血清中仅检测到顺式硫醇。该文章表明，在存在GSH的情况下，普拉格雷或其硫代内酯代谢物的微粒体代谢也会形成反式硫醇，并且只有在存在硫醇的情况下进行微粒体温育时，才会形成具有双键反式构型的代谢物。如GSH，N-乙酰半胱氨酸和巯基乙醇。由GSH与硫代内酯亚砜代谢产物反应形成的硫酯的中间形成似乎是造成反式的原因硫醇的形成。在微粒体温育中添加人肝细胞溶质导致反式硫醇代谢物形成的急剧减少。这些数据表明
• 一种高纯度普拉格雷的制备方法
  申请人：董丹丹

  公开号：CN108218889A

  公开（公告）日：2018-06-29

  一种高纯度普拉格雷的制备方法，与现有技术相比，本发明采用了新的制备工艺方法，通过酰化和酯化、缩合、脱卤化氢、水解、环合及乙酰化便可制备高纯度普拉格雷，条件更加温和，收率更高；同时在1‑烯基‑[六氢吡唑‑1‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑基]‑乙酸R酯中加入碱催化剂使得水解反应能进行到底，进一步提高了反应收率，此外对2‑乙酰氧基‑5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶进行了进一步的纯化，得到了高纯度的普拉格雷，取得了意想不到的技术效果。