摘要:
信号通路的小分子调节剂的发现是目前特别活跃的研究领域。我们的目标是开发前所未有的基于金属的 Akt 信号传导激活剂,这些激活剂有可能用作调节 Akt 下游葡萄糖代谢的工具或用作开发抗糖尿病药物的先导结构。在这种情况下,制备了一个高度多样化的 11 种新型锌 (II) 配合物文库,其中含有酚类、吡啶啉、吡啶和异羟肟配体,所有这些都包含对药用有益的特征,并在检测中筛选出磷酸化 Akt 水平用化合物处理后来自 NIH3T3 细胞的裂解物。发现以异羟肟配体为特征的复合物是制备的分子中最突出的 Akt 激活剂,最有效的化合物在亚微摩尔浓度下起作用。进一步表征表明,该化合物诱导 Akt 下游效应子糖原合酶激酶 3beta 的磷酸化,但不作为酪氨酸磷酸酶或 PTEN 的抑制剂。